无菌原料药稳定性项目是否要考察细菌内毒素和无菌？

无菌原料药的稳定性考察是确保药品质量和安全性的重要环节。对于其稳定性项目，是否需要同时考察细菌内毒素和无菌，取决于多个因素，如原料药的性质、用途、生产工艺、储存条件和法规要求等。 1. 原料药性质：某些化学结构复杂或易受微生物污染的原料药，如多肽类、蛋白质类，可能更需要关注细菌内毒素和无菌。 2. 用途：用于注射剂等高风险制剂的无菌原料药，通常对细菌内毒素和无菌的考察要求更严格。 3. 生产工艺：如果生产过程中容易引入微生物或内毒素，就需要加强这方面的考察。 4. 储存条件：在高温、高湿等恶劣储存条件下，微生物滋生和内毒素产生的风险增加，相应考察不可少。 5. 法规要求：不同国家和地区的药品监管法规可能对无菌原料药的细菌内毒素和无菌考察有明确规定。 总之，在决定无菌原料药稳定性项目是否同时考察细菌内毒素和无菌时，需综合考虑上述多种因素，以确保药品的质量和安全性。

　在细菌内毒素检查方法的建立中，计算内毒素限值L、MVD和MVC时，需要注意最大人用剂量、产品规格、鲎试剂的灵敏度等重要的参数，因为计算错误会导致后续的所有努力均告失败。常见的问题有：(1)临床用药剂量确定不正确，仅用常规用药剂量，未考虑临床可能的人体最大用药剂量和给药途径，在限值计算公式L=K/M中，由于对K值及M值的定义模糊，使K值及M值赋值不准确，最终导致限值计算错误。例如，某注射剂临床成人每次静脉滴注给药40～80mg，婴儿(三个月以上)静脉滴注给药每次10～20mg。按成人(体重60kg)剂量计算限值为3.75EU/mg，而婴儿体重仅为5kg左右，计算限值约为1.25EU/mg，如果不考虑临床每公斤体重最大用药剂量，细菌内毒素限值就会出现较大的差别。(2)有的申报品种细菌内毒素限值不是根据临床用量计算出来，而是根据同品种热原检查的剂量推算出来的，造成限值错误。(3)有的品种细菌内毒素限值从国外药典抄来，没有考虑该品种国内上市的临床使用剂量及中国人与国外人均体重等的差异，也造成限值确定不正确。(4)错误的计算日给药剂量(一日内多次给药)。(5)在品种规格(浓度)发生变化时，计算MVD没有进行调整。(6)建立方法时所用的最大给药剂量已经超出了临床所用剂量等。

菌内毒素所引起的多种生物学效应往往并非是由其直接作用于靶细胞的结果,目前研究认为:细菌内毒素通过与机体内的单核巨噬细胞膜或多形核白细胞上的特异性受体CD14相结合,刺激单核巨噬细胞或多形核白细胞产生。

细菌内毒素检查法是判断供试品中细菌内毒素是否符合规定。内毒素即革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖，其毒性成分为类脂A。菌体死亡崩解后释放出来。细菌内毒素检查包括两种方法，即凝胶法和光度测定法，后者包括浊度法和显色基质法。供试品检测时，可使用其中任何一种方法进行试验。当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶法结果为准。热原主要是细菌释放的一种内毒素，热原进入机体血液循环系统会引起发热等一系列不良反应，因此，注射剂热原或细菌内毒素检查是保证注射剂安全性的重要质量指标。异常结果：临床上在进行静脉滴注大量输液时，由于药液中含有热原，病人在0.5～1h内出现冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达40℃，严重者甚至可休克。