化疗是癌症治疗的常规手段之一，但消灭癌细胞的同时也给患者带来了极大的痛苦，其中，恶心呕吐是化疗期间最明显的副反应之一，部分患者甚至因为恶心呕吐带来的不适，而放弃化疗。
2024年12月2日，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队牵头开展、全国67家研究中心共同参与的“评价注射用HR20013用于预防高致吐性化疗引起恶心呕吐的有效性和安全性研究——多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照Ⅲ期临床研究（PROFIT）”在国际顶级肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，简称JCO）在线发表。研究结果显示，HR20013预防以顺铂为基础的高致吐化疗导致的恶心呕吐（HEC-CINV）显示出具有前景的临床疗效及可控的安全性，有望为此类患者提供治疗新选择。
中山大学肿瘤防治中心张力教授、黄岩主任医师为该论文的共同通讯作者。周华强主治医师、赵媛媛主任医师为该论文共同第一作者。
化疗相关性恶心呕吐（CINV）是化疗过程中最常见的不良反应之一，不仅使患者对化疗产生恐惧，还会降低治疗依从性，从而影响生存获益。研究表明，以顺铂为代表的高致吐性化疗可使急性呕吐的发生率超过90%，延迟性恶心呕吐的发生率超过50%。目前，国内外指南针对高度致吐性化疗（HEC）相关CINV的预防，推荐以5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3 RA）和神经激肽受体1拮抗剂（NK-1RA）为基础的三联/四联方案。然而，临床上使用的止吐药大多是半衰期较短的药物，需要长期、反复给药，且多药联合使用较为复杂，导致患者依从性下降，用药方案难以执行。
因此，如何简化临床用药，提高患者的用药依从性，并一次性全面控制肿瘤患者急性期（化疗后0-24h）、延迟期（化疗后24-120h）甚至是超延迟期（化疗后120-168h）的CINV，仍然是亟待解决的临床问题。
新型复方止吐药HR20013由Fosrolapitant和帕洛诺司琼组成，Fosrolapitant在体内可转换为罗拉匹坦。罗拉匹坦和帕洛诺司琼的半衰期分别长达约180小时和40小时。HR20013结合了NK-1RA罗拉匹坦和二代5-HT3RA帕洛诺司琼的超长半衰期优势。前期临床试验表明，HR20013能够同时覆盖急性期、延迟期以及超延迟期，在每个化疗周期仅需用药一次，即可覆盖长达7天的CINV风险期，极大简化了用药方案，同时兼顾了安全性、有效性和患者依从性。然而，该药物在预防HEC相关CINV的有效性和安全性仍需通过更高循证医学证据进行进一步验证。
PROFIT研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照的III期临床研究（NCT05509634），共入组754例未经化疗的恶性实体瘤患者，其中750例接受药物治疗。患者随机分为两组，在每周期给与顺铂为基础的高度致吐性化疗（顺铂剂量≥60mg/m2，IV，D1，Q3W，共2个周期）前，分别接受研究药物HR20013或福沙匹坦+帕洛诺司琼（FAPR+PALO）治疗，同时口服地塞米松（DEX;D1-D4），连续观察两个化疗周期。主要终点是第1个化疗周期总体期（0-120h）完全缓解（CR）率。关键次要终点为第1个化疗周期超延迟期完全缓解率。此外，该研究还评估了患者的生活质量，以对日常生活无影响（NIDL）的患者比例作为评估依据。在基线以及开始使用高度致吐性化疗的24h、120h和168h后分别填写呕吐生活功能量表（FLIE）问卷。NIDL定义为总体FLIE评分>108或恶心/呕吐评分>54。
两组患者基线特征具有可比性。HR20013+DEX组和FAPR+PALO+DEX组分别有373例和377例患者接受第1个周期的研究治疗，314例和336例患者接受第2个周期的研究治疗。
第一周期总体期的完全缓解率分别为77.7% vs 78.2%（差异为-0.9%[95% CI：-6.7，5.0]；单侧P<0.01），显示主要终点达到非劣效性（图1）。同时，该Ⅲ期临床研究数据显示出了HR20013在超延迟期的疗效，无论是第一周期还是第二周期，HR20013超延迟期完全缓解率数值均高于FAPR+PALO（第一周期：90.3% vs 86.5%；第二周期：92.7% vs 87.8%；图1、2）。
图1 第一周期完全缓解率
图2 第二周期完全缓解率
在超延迟期阶段，HR20013+DEX组的完全保护率（CP;无呕吐/无挽救治疗/无显著恶心[视觉模拟量表得分<25mm]）和完全控制率（TC;无呕吐/无挽救治疗/无恶心[视觉模拟量表得分<5mm]）数值上优于对照组，尤其是在第二周期（CP：90.8% vs 86.3%；TC：83.8% vs 78.6%；图3）。
图3 第一周期和第二周期完全保护与完全控制率
在第一周期的3个阶段[急性期、延迟期和超延迟期]中，两组的对日常生活无影响（NIDL）患者比例在整体域、恶心域和呕吐域大体相当（所有的名义双侧P>0.05；图4）。在第二周期中，与FAPR+PALO+DEX组相比，HR20013+DEX组的整体域延迟期（93.6% vs 87.8%；名义双侧P=0.01）、呕吐域延迟期（95.2% vs 90.8%；名义双侧P=0.03）、整体域超延迟期（96.8% vs 92.9%；名义双侧P=0.03）、恶心域超延迟期（95.9% vs 91.1%；名义双侧P=0.02）对日常生活无影响（NIDL）患者比例更高（图5）。
图4 第一周期基于FLIE评分的对日常生活无影响患者比例
图5 第二周期基于FLIE评分的对日常生活无影响患者比例
HR20013+DEX组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率在第一周期为35.7%，在整个研究期间为42.1%，而FAPR+PALO+DEX组分别为38.2%和44.0%。在整个研究期间，最常见的不良反应是便秘（HR20013+DEX：10.7%，FAPR+PALO+DEX：14.3%）和呃逆（HR20013+ DEX：7.5%，FAPR+PALO+DEX：11.4%）。
综上，HR20013+DEX在预防恶心呕吐的疗效不劣于FAPR+PALO+DEX，并且具有良好的安全性。此外，研究还发现HR20013+DEX可能在超延迟期提高临床获益。与FAPR+PALO+DEX相比，HR20013+DEX在接受HEC化疗的患者中显示出改善生活质量的潜力，尤其是在延迟期和超延迟期。
基于HR20013在预防高致吐化疗导致的恶心呕吐（HEC-CINV）取得的良好成果，目前该创新药物的首批适应症上市申请已被国家药品审评中心（CDE）受理。我们期待该药物尽快获得适应症批准，造福广大患者！
研究者简介：
通讯作者 张力
中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家，中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员，广东省医学会临床研究学分会主任委员，广东省临床医学会精准医学分会主任委员。
共同通讯作者 黄岩
中山大学肿瘤防治中心内科主任医师，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员，广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员，广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员。
共同第一作者 周华强
中山大学肿瘤防治中心内科肿瘤学博士、主治医师、科秘书，中山大学肿瘤防治中心优秀青年提升计划入选者，中国临床肿瘤学会“全国35位最具潜力青年肿瘤医生”，中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专业委员会委员。
共同第一作者 赵媛媛
中山大学肿瘤防治中心内科博士，主任医师，硕士生导师。中国抗癌协会安宁疗护专业委员会委员，广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员，广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会常委，广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会常委
论文链接：
https：//ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-24-01308