R来自于一个人均GDP超过20万的城市。她从小到大就是那种别人家的孩子，大学时连年拿奖学金，毕业后也入职了家乡最好的医院，有一个非常爱她的男朋友，拥有着许多人羡慕的一切，30岁的年纪，风华正茂，青春正好。
故事从失眠说起......
R的身体一直都很健康，但从去年（2022年）开始，她开始出现了令人苦恼的失眠症状。R发病的时候，正是当地新冠疫情肆虐，计划中的专业进修也被一而再的推迟，我想正是这些生活和工作中的压力导致她出现了入睡困难......
什么是失眠？
失眠是睡眠障碍的其中一种，患者可表现为入睡困难（反复睡不着）、睡眠维持困难（容易醒）、睡眠质量下降、睡眠时间减少等表现，是神经、精神科医生听到的最常见的主诉之一。因生理、心理及社会因素，失眠的发病率在人群中约30%~40%左右，全球呈逐渐上升的趋势，也就是说每十个人里面就有三到四个人存在失眠。
发病原因多种，老年人因大脑神经元退化导致褪黑素分泌减少；围绝经期妇女及妊娠期妇女则因处于特殊生理期，性激素分泌紊乱等原因导致这类人群失眠发病率更高；青年群体多数是因为工作压力大导致抑郁或者焦虑等因素，也有着较高的发病率。
医生如何为失眠患者评估？
▶ 病史询问
目的是确定患者睡眠问题的性质和严重程度，识别诱因和共存因素。以下几点是医生问诊中需要了解的内容：
1、失眠的表现类型：是入睡困难？易醒？还是片段化睡眠？有无打鼻鼾？
2、睡眠的习惯：几点开始上床，多久能睡着，中间醒来多少次，醒来后多久能重新入睡，每天整体的睡眠时间和第二天的精神状态。
3、睡眠环境：如温度、光线等对睡眠的影响。
4、睡眠日志记录：鼓励患者去记录过去这段时间的睡眠情况，这些都可以帮助我们更好的对其睡眠情况做出判断。
5、影响睡眠的不良因素：比如有没有入睡、觉醒时间不规律，可能影响睡眠的饮食因素如喝咖啡、饮酒、茶类饮品等，或者睡前1小时剧烈运动等情况。
6、合并用药的情况：有无合并影响睡眠的药物？如抗生素、中枢兴奋剂、单胺氧化酶抑制剂等。
7、排除器质性因素：有无合并症，包括心肺功能不全、胃病、泌尿系统疾病等，情绪障碍疾病如抑郁、焦虑障碍也是失眠患者常见的原因 。
▶ 睡眠量表评估
匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、阿森斯失眠量表（AIS）、失眠严重程度指数（ISI）、Epworth嗜睡量表（ESS）、REM睡眠行为异常筛查量表、国际不宁腿评定量表（IRLS）等；如合并情绪障碍，还会加抑郁/焦虑自评量表 SDS SAS等。
▶ 多导睡眠呼吸检测（PSG）
可用于监测睡眠时候的体位（仰卧、侧卧、俯卧），Stage：睡眠分期，用于判定睡眠处于哪个阶段NREM还是REM，PSG是检测阻塞性睡眠暂停的重要手段。鉴于R当时起病的时间很短，平时的睡眠习惯也很健康，我们考虑还是疫情和要进修的工作压力影响其睡眠。而且当时她一周失眠仅仅有1-2次，第二天精神还没有受到明显的影响，医生首先建议她保持良好的睡眠习惯，减少影响睡眠的不良因素，必要时可以用一些短效的非苯二氮卓类药物改善睡眠。之后就很长一段时间没有听到她的消息了。
再次听到R消息的时候，她正在全国排名第一的一家专科医院进修。这时候，她的睡眠问题变得愈发严重，整宿整宿的失眠，但是白天在会议、病例讨论的现场出现无法抑制的入睡，由于白天精力不足，逐渐出现缺席手术的情况，这对于一向认真负责、热爱自己工作的她来说是极不寻常的现象。时至2022年10月，恰逢广州新冠疫情最紧张的时候，家里人觉得R是受到疫情和进修双重压力的影响导致出现情绪障碍，就让她暂停进修，返家修养。
当失眠患者由于睡眠问题严重影响工作和生活质量的时候，医生都会根据疾病的严重程度给予一定量的抗焦虑和改善睡眠的药物。根据R当时的症状已经持续数月，焦虑障碍症状较明显的，非药物治疗的方法也不能解决问题的情况下，原单位的神经内科医生常规给了R一些安眠药外加抗焦虑的药物。
失眠患者如何求医？
“睡眠障碍专科”是失眠患者就医的对口专科，一般大医院会在神经内科、精神心理科设置，条件较好的医院甚至有独立的睡眠医学科。
失眠患者如何治疗？
▶ 非药物干预手段
首推行为治疗，认知行为疗法（CBT-I）主要包括五方面的内容：睡眠卫生教育、刺激控制、睡眠限制、松弛疗法、认知治疗。
▶ 药物治疗
当非药物治疗或者病因治疗不能完全缓解时，医生会根据情况给患者处方助眠药物。常见的安眠药包括苯二氮䓬类药物和非苯二氮䓬类药物。苯二氮䓬类药物也就是我们常说的安定类药物，常用的有劳拉西泮、地西泮、阿普唑仑等，它们的主要作用是促进GABA神经递质的作用，从而使人产生镇静、安眠的效果，在帮助入睡的同时也发挥抗焦虑的作用。非苯二氮䓬类药物的代表药物是唑吡坦、佐匹克隆等，其作用主要是诱导睡眠。
故事没有那么简单，久治不愈的失眠，导致了令人窒息的进展......
R既往没有长期服用安眠药物的病史，一般来说，这种情况下，安眠药对于改善睡眠是有帮助的。然而，R的失眠症状并没有如期得到有效缓解，反而越发严重，随着时间的推移，慢慢的出现了行走困难、白天精神恍惚，隔空对话等症状，伴随明显的心率增快的自主神经功能紊乱症状，这时候R的症状就不能只用焦虑障碍来解释了。
我们的思考：年轻女性患者，急性~亚急性发病。出现的神经精神症状，需要排除有无脑部炎症、免疫、血管性、代谢性等因素。
R系列的检查发现：脑电图检查；磁共振检查；腰椎穿刺送检脑脊液的检查 包括脑脊液病原学宏基因检测（NGS）；外周血送检自身免疫性脑炎相关抗体等；外周血常规性、内分泌、风湿免疫的相关检查。以上检查均未发现异常，根据结果基本排除了R是因为颅内感染、脑血管意外、颅内占位、全身性的免疫代谢性疾病导致。
治疗过程 ：在检查期间，R同样接受了一些改善睡眠、认知、精神症状的药物治疗，但情况并没有改善，逐渐她出现精神高度紧张，极度的依赖家人，开始出现记忆力下降的表现；夜间睡觉的时间很短，即使能睡着，家人也发现她四肢不停地空气中摆动；白天她的四肢开始变得僵硬，走路的时候伴随出现躯干奇怪的异常体态，表现为双下肢强直姿态，走路不稳，容易跌倒......
这时候，不由得更担心，诊断进入了困境......
世代延续的“咒诅”
病史补充：不久后R的男朋友透露了一个非常重要的信息，R的舅舅在50岁的时候曾经出现肢体僵硬的情况，在当地医院诊断为“帕金森病”，治疗不到两年就去世了。大家知道帕金森病也是神经科常见的一种神经退行性病变，正常的帕金森病患者病程不可能不到2年就死亡！这个时候，我们考虑的方向有所改变-高度怀疑R出现严重失眠是因为家族神经遗传性疾病导致的可能！
进一步的了解，我们收集到更多的信息：原来R的家族似乎有个世代延续的“诅咒”，家族中的每一代人都有几位亲属在50岁左右的时候因为某种疾病莫名其妙的去世，但一直不明原因，家人也对此讳莫如深，代代人发病，且都是英年早逝，种种迹象表明R的情况也不妙。但是R还这么年轻，比她家族其他发病的成员年龄小很多，有无可能是她个体因素导致的呢？可是谁又能排除“遗传早现”的魔咒？（遗传早现现象是指家族性遗传疾病患者下一代比上一代发病更早的现象）。
最后的确诊手段：最终R的血液被送去做了全基因检测，检测结果发现R的PRNP基因存在一个杂合突变。PRNP基因位于人类的第20号染色体上，它的突变和一类致死率达100%的朊蛋白病“致死性家族性失眠症”有关，至此，R失眠原因终于找到了。
极其罕见的疾病“致死性家族性失眠症”
致死性家族性睡眠障碍是一种极其罕见的致死性的神经退行性疾病，遗传方式为常染色体显性遗传性，致死率高达100%。最早是在一个意大利家族中被发现，其后世界各地陆续有报道，截至目前全球预计有70多个家族患病。当然，由于各地的检测及医疗手段的差异，实际发病情况可能远不止这个统计数字。
该病一般中年起病，发病中位数年龄为56岁，有报道最早18岁起病，最晚直至73岁。主要的临床表现包括：
1、进行性的失眠伴有正常的昼夜睡眠-活动节律异常，总的睡眠时间明显减少，睡眠结构被破坏；安眠药疗效不佳；
2、白天清醒时可出现像做梦一样的意识模糊状态，逐渐发展会出现注意力集中困难，难于专注于一件事情，伴有记忆力下降等；
3、部分患者还出现运动障碍，像肌痉挛、共济失调、行走不稳，帕金森综合征的表现；
4、后期可能出现多汗、体温升高，心动过速，排便困难等自主神经功能障碍，痴呆等认知行为障碍和精神症状。
据报道，目前发现只要携带了PRNP基因的患者几乎100%发病，只有一位患者在发病前死于其他疾病，还有一位患者直至70多岁未发病已经去世。R的其他家族成员多数在50岁以后才发病，而她发病年龄明显偏早，按照遗传学规律，我们推测这是一种“遗传早现”的现象。遗憾的是该疾病常被误诊，罕见不为人知、当地医疗水平及检测手段的局限都是主要原因。R的舅舅生前有运动障碍的临床表现，一直被误诊为帕金森病。
该病患者的CT和MRI检查通常无结构性改变，脑脊液常规检查亦无特异性发现，脑脊液的总Tau蛋白通常是正常，阮蛋白病特异性14-3-3蛋白也通常是正常范围（当然，国内也有个案报道在致死性家族性失眠症患者的脑脊液中检测到14-3-3蛋白）。功能影像学18F-FDG-PET可以显示致死性家族性失眠症患者双侧丘脑的葡萄糖利用减少，但该项检查无特异性。确诊该病目前首选还是针对致死性家族性失眠症PRNP突变的基因检测，所有确诊病例均存在PRNP基因的突变，与D178N-129M PRNP单倍型相关。确诊之后，R的家人及男朋友多方咨询。可是令人遗憾，致死性家族性失眠症是一个快速致死性疾病，目前无特异性的治疗方法。
目前由于该病属于罕见病，病因不明，药物研发远未见到曙光。我们希望通过R的故事以及本文科普，能够唤起更多人对罕见疾病的关注和重视。我们呼吁对于家族中存在遗传病高风险的人群，应该重视基因检测及遗传咨询，做到优生优育，以便更好地斩断遗传病的传播链，造福子孙后代。
