肺腺癌EGFR靶向耐药后MET扩增，如何选择双靶药物？

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体）基因突变是非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）中最常见的激活突变。一代EGFR靶向药物药物吉非替尼治疗后的耐药机制中，最常见的是获得性的EGFRT790M，这部分患者可以接着使用第三代靶向药物奥希替尼继续治疗；其次是MET扩增（c-Mesenchymal-epithelial transition， c-Met，间质上皮转化），这部分患者联合应用EGFR靶向药物和MET抑制剂也能取得不错疗效，但对于联合治疗的药物如何选择，目前仍未明确。

2019年6月，WD先生因无明显诱因出现头部不适、全身疲乏无力来我院就诊，头颅MRI见右侧颞叶实质占位，同时胸部CT也提示左上肺肿块。为了缓解WD先生的头部症状同时明确诊断，脑外科医生为WD先生切除了右颞叶转移瘤，术后病理提示转移性腺癌，肺来源，同时EGFR（ARMS法）基因检测出EGFR19del突变。

患者基线病理

这无疑是晴天霹雳。但天无绝人之路，随着肺癌精准医学的发展进步，许多临床研究正在进行，可喜的是WD先生恰巧满足一项临床试验的条件，于2019年8月8日成功入组该试验，并使用吉非替尼治疗（针对EGFR阳性非小细胞肺癌的一代靶向药），最好疗效肿瘤部分缓解（PR）。但在2021年10月常规复查中，WD先生头颅MR提示颅内转移瘤较前缓慢增大，评估肿瘤进展（PD），退出研究。

但WD先生抗癌的故事并未结束，退出研究后，他肺内病灶仍然控制良好，我们建议他继续口服吉非替尼，同时对脑部行伽马刀治疗增大的颅内病灶。2022年2月复查评估左肺病灶较前增大，再次评价进展。在我们的建议下，WD先生行经肺穿刺活检，病理提示：肺腺癌，但因活检的肿瘤成分较少，无法行组织NGS检测。

患者再活检病理

病理科确认组织标本不足以行基因检测后，我们常规补充了c-MET、HER2以及PD-L1的蛋白表达，同时建议他抽血行基因检测。一周后结果回报，WD先生外周血基因检测平均测序深度已超过30000X，相当于最多可检出0.03%的低频突变，但仍未检出任何肿瘤相关基因突变。

患者外周血基因检测质控情况

虽然外周血基因检测未发现任何肿瘤相关基因突变，但再活检肺组织的MET蛋白表达高达95%的强阳性（+++）。既往研究提示，MET蛋白广泛表达于肿瘤细胞中，过表达者更有可能出现MET基因扩增，但与使用MET抑制剂的疗效却无明显相关的关系：接受MET抑制剂患者中，过表达者可能无效，而相反的，不表达者也有可能有效。患者会不会也存在MET扩增呢？于是我们再向病理科申请补做了MET FISH。几天后，病理科医生告诉我们，患者再活检组织MET基因呈簇状扩增！

患者METFISH结果提示MET呈簇状扩增

图示每个细胞中红点表示MET基因，绿点表示MET基因所在的染色体着丝粒；正常情况下一条染色体上两个等位基因对应一个着丝粒（即两个红点对应一个绿点），簇状扩增患者MET基因成簇无法具体计数。

双靶向EGFR/MET治疗获得性MET扩增的研究中，仅有国外进行的TATTON研究[1]报道了三代药物奥希替尼联合赛沃替尼治疗的数据，其余均由广东省肺癌研究所牵头主导（吉非替尼联合卡马替尼[2]、吉非替尼联合特泊替尼[3]、吉非替尼联合赛沃替尼[4]），但都是一代药物联合特异性的MET抑制剂。

这些非随机对照的单臂研究或随机对照2期研究由于纳入标准、人群特征、MET扩增的定义等方面不同，无法直接进行比较，但大多取得了相似的结果。值得注意的是，TATTON研究中经一、二代EGFR靶向药耐药后MET扩增、同时T790M阳性队列患者的中位无进展生存期（mPFS）较T790M阴性队列在数值上长（11.0m vs。 9.0m），但客观缓解率（ORR）相似（67% vs。 65%）。而在另一项吉非替尼联合赛沃替尼的研究中T790M阳性组和阴性组的ORR分别为9%、52%，中位持续缓解时间分别为5.5m和7.2m。

目前，国内上市的高选择性MET抑制剂仅有赛沃替尼。因此，单从数值上看，WD先生选用奥希替尼联合赛沃替尼可能是目前的最优解。尽管奥希替尼在2021年以“腰斩”的价格获批一、二线医保适应症，但医保仍规定二线使用奥希替尼治疗的对象必须是EGFR T790M阳性患者，如果T790M阴性，则只能自费使用。这个自费方案光是药物治疗费用就高达31000元。选用早已进入医保的一代药物吉非替尼进行联合治疗，后续仍可能有使用奥希替尼治疗的机会，且每个月治疗费用便宜了5000元。

再三思考之下，WD先生选择了吉非替尼联合赛沃替尼的治疗方案，于2022年3月30日开始服药，一月后复查CT，肺部病灶明显缩小（PR -67%），目前仍在持续疗效当中。

患者吉非替尼联合奥希替尼治疗一月病灶明显缩小

赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）是我国具有自主知识产权的一类新药，也是国内第一个获批的高选择性MET抑制剂（Ib型MET TKI），获批的适应症为MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC，其针对MET扩增的相关研究仍在进行中。在赛沃替尼获批上市之前，类似WD先生的患者仅能选择非高选择性的MET抑制剂（Ia型MET TKI）克唑替尼进行联合治疗，治疗费用不菲；对于耐药后未出现T790M突变的MET扩增患者，从效价比和实际经济能力来看，吉非替尼联合赛沃替尼也是可行的一种选择。

指导专家：杨衿记