默沙东近日公布了REPLACE研究的结果。REPLACE研究是一项全球多中心、双臂、随机、对照、开放标签的IV期临床研究，在22个国家，81个中心开展，旨在评估对5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i）治疗反应不足的肺动脉高压（PAH）患者，转换为安吉奥（利奥西呱）治疗的可行性。本项研究达到主要研究终点，且安全性结果与利奥西呱已知的安全性特征一致。REPLACE研究是拜耳与默沙东合作项目的一部分，其数据已在2020年9月7-9日召开的欧洲呼吸学会（ERS）大会上以口头报告的形式展示。
REPLACE研究结果显示对PDE-5i反应不足的PAH患者可从转换为利奥西呱治疗中显著获益
REPLACE为期24周的研究，评估了226例肺动脉高压患者从PDE-5i治疗转换到利奥西呱的临床效果，这些患者接受了联合或不联合ERA的PDE-5i（西地那非或他达拉非）治疗但仍处于中等风险。REPLACE研究将患者随机分成两组，一组接受PDE-5i转换为利奥西呱的治疗，另一组维持当前PDE-5i的治疗方案。
REPLACE研究达到主要研究终点—没有临床恶化前提下的临床改善复合终点。与PDE-5i治疗组相比，利奥西呱治疗组中达到临床改善的复合终点的患者数量翻倍（分别为41%和20%）（OR = 2.78；95% CI [1.53-5.06]；p = 0.0007）。不管PAH是哪种类型，治疗前使用哪种方案治疗，利奥西呱组的改善比例保持一致。
利奥西呱组显著改善临床恶化事件患者人数和首次事件时间：利奥西呱治疗组发生经判定后临床恶化事件的患者数量（1%）显著少于PDE-5i组（9%）（OR = 0.10；95% CI [0.013-0.725]；p = 0.0047）。与PDE-5i组相比，利奥西呱组首次临床恶化事件发生时间显著延长（p = 0.007）。
从PDE-5i转换为利奥西呱，患者耐受性良好：两个治疗组之间的整体不良事件发生率相似（利奥西呱组为71%，PDE-5i 组为66%），但PDE-5i组（17%）的严重不良事件发生率高于利奥西呱组（7%）。
利奥西呱不依赖于NO浓度的独特双重作用机制可能是利奥西呱能给PDE-5i反应不足的PAH患者带来显著获益的原因
NO-sGC-cGMP（一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷）是影响肺动脉高压的重要通路： 生理状态下，NO是产生于内皮细胞的生物信使，与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）结合后，催化三磷酸鸟苷（GTP）成为环磷酸鸟苷（cGMP）。cGMP对血管平滑肌细胞的调控发挥重要作用，包括舒张血管、抗纤维化、抗炎症和抑制平滑肌细胞过度增殖。而肺动脉高压患者中，内皮功能障碍，内源性NO减少，cGMP合成减少，无法发挥正常作用。而且随着疾病进展，肺动脉高压患者体内NO水平逐渐降低。
利奥西呱和PDE-5i均是作用于NO-sGC-cGMP通路，但机制截然不同：PDE-5i的通过抑制cGMP的分解来达到增加cGMP的效果，是需要依赖NO来发挥作用的。而利奥西呱具有不依赖于NO浓度的独特双重作用机制：在NO缺乏情况下，利奥西呱可以不依赖NO直接与sGC结合，增加cGMP 合成；另外，利奥西呱还可通过稳定NO-sGC的结合，提高sGC对内源性NO的敏感度，合成更多的cGMP。双管齐下，达到舒张血管，降低肺动脉高压的作用。这可能可以解释利奥西呱为什么可以给PDE-5i反应不足的PAH患者带来显著获益。
利奥西呱作为首个进入中国的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，已于2017年获国家食品药品监督管理总局批准用于治疗动脉性肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension， PAH）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension， CTEPH），是国内唯一具备PAH和CTEPH双适应症的肺动脉高压治疗靶向药物，目前已进入国家医保。
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