近日，美国食品和药物管理局（FDA）已批准高度选择性JAK2抑制剂Inrebic（fedratinib），用于中危-2和高危（intermediate-2/high-risk）原发性或继发性（红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化成人患者的治疗。Inrebic通过FDA的优先审查程序获得批准，之前还被授予了孤儿药资格。骨髓纤维化是一种严重的骨髓疾病，会破坏人体正常的血细胞生成。
此次批准，使Inrebic成为近十年来美国FDA批准的首个骨髓纤维化新药，将为患者提供一种新的每日一次的口服治疗选择。2011年，诺华公司的JAK1/JAK2抑制剂Jakafi（ruxolitinib）获得FDA批准，成为首个治疗骨髓纤维化的药物。
需要注意的是，Inrebic的处方信息中附有一则黑框警告，提示严重和致命性脑病（脑损伤或功能失常）的风险，包括韦尼克脑病。在临床研究中，接受Inrebic治疗的患者中有1.3%（n=8/608）发生严重脑病，其中0.16%（n=1/608）死亡。韦尼克脑病是由硫胺素（维生素B1）缺乏引起的一种神经急症。所有患者应在启动Inrebic治疗前以及治疗期间周期性地检测硫胺素水平。硫胺素缺乏患者不能启动治疗；治疗开始前应补充硫胺素。如果怀疑有脑病，应立即停止Inrebic治疗并启动肠外硫胺素。监测直到症状消失或改善以及硫胺素水平正常化。
新基首席医疗官、医学博士Jay Backstrom表示：“Inrebic批准是新基的另一个重要里程碑，强调了我们对患有血液癌症患者的承诺。我们很高兴能提供Inrebic作为一种新的治疗方案，用于骨髓纤维化患者的治疗，包括先前已接受过Jakafi治疗的患者。”
JAKARTA是一项随机、安慰剂对照研究，在289例先前未接受过JAK抑制剂治疗的原发性或继发性骨髓纤维化患者中开展，评估了2种剂量（400mg和500mg）Inrebic相对于安慰剂的疗效和安全性。结果显示：治疗第6周期结束后，Inrebic 400mg剂量组有37%（n=35/96）患者脾脏体积较基线减少≥35%、有40%（n=36/89）患者骨髓纤维化总体症状评分较基线改善≥50%，安慰剂组分别为1%（n=1/96）和9%（n=7/81），数据具有统计学显著差异（均p<0.0001）。
JAKARTA2是一项单臂、开放标签研究，在97例既往已接受过Jakafi治疗的原发性或继发性骨髓纤维化患者中开展，评估了Inrebic（起始剂量400mg）的疗效和安全性。结果显示，Inrebic治疗表现出临床意义的应答率。在意向性治疗（ITT，n=97）患者中，治疗第6个周期结束后，有31%的患者脾脏体积缩小≥35%。这97例患者中，79例（81%）符合更窄的Jakafi耐药或不耐受标准。在该队列中，第个6周期末脾脏体积缩小≥35%的患者比例为30%（95%CI：21，42），与ITT人群中观察到的应答率一致。此外，在ITT群体（95%CI：18，37）以及纳入狭窄标准分析（95%CI：17，39）的患者中，症状缓解率≥50%的患者比例均为27%。
Inrebic的活性药物成分为fedratinib，该药是一种口服激酶抑制剂，对野生型和突变激活的Janus相关激酶2（JAK2）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）具有活性。fedratinib是一种JAK2选择性抑制剂，与家族成员JAK1、JAK3和TYK2相比，它对JAK2具有更高的抑制作用。JAK2的异常激活与骨髓增生性肿瘤（MPN）有关，包括骨髓纤维化和真性红细胞增多症。
在表达突变激活JAK2或FLT3的细胞模型中，fedratinib可降低信号转导子和转录激活子（STAT3/5）蛋白的磷酸化，抑制细胞增殖，诱导凋亡细胞死亡。在JAK2V617F驱动的骨髓增生性疾病小鼠模型中，fedratinib阻断了STAT3/5的磷酸化，提高了存活率，改善了疾病相关症状，包括白细胞减少、红细胞比容、脾肿大和纤维化。
