由于地高辛具有排泄快而蓄积性较小的特点，比洋地黄毒苷安全，因此在临床中广泛应用，但用药过量或不恰当的配伍也会引起一定的中毒反应，因此在临床应用中应格外注意。
1、伊曲康唑
地高辛主要以原形从肾排泄，其机制包括肾小球滤过以及通过肾小管细胞P-糖蛋白药物溢出泵的主动分泌，而伊曲康唑能够抑制P-糖蛋白介导的地高辛主动分泌，使地高辛肾清除率降低，从而导致血药浓度增加，可发生危及生命的心律失常，因此两药物需避免联用，但临床确需联用时，建议适当减少地高辛使用剂量。
2、依酚氯铵
地高辛与依酚氯铵联用时，会导致房室传导阻滞、心动过缓和心脏骤停，因此使用地高辛治疗的患者需禁用依酚氯铵。
3、丙吡胺
地高辛与丙吡胺联用治疗快速性心房颤动时，可使地高辛失去对心室率的保护作用，存在使心室率增快的潜在危险，因此两药物需避免联用。
4、苯海索
苯海索与地高辛联用时，苯海索可使地高辛在胃肠道内停留时间延长，吸收增加，从而易引起中毒，因此两药物需避免联用。
5、苯二氮卓类药物
像地西泮、奥沙西泮、三唑仑等苯二氮卓类药物与地高辛联用时，可升高地高辛的血清浓度、增强其药理作用，可能发生胃肠道症状、神经精神症状及心律不齐等毒性反应。因此两药物需避免联用，但临床确需联用时，建议参考地高辛的血清浓度，适当降低地高辛的使用剂量，以免引起中毒反应。
6、地塞米松
地塞米松与地高辛联用时，可引起低钾血症，从而导致洋地黄毒副作用及心律紊乱的发生，因此两药物确需联用时，需根据血药浓度监测结果，适当调整两药物的使用剂量。
7、非甾体抗炎类药物
地高辛与非甾体抗炎类药物联用时，血清浓度可能暂时升高，其治疗和毒性反应也会随之暂时增强，因此在治疗过程中一旦出现相互作用时，建议减少地高辛的使用剂量，但是减少使用剂量只是暂时的，还需加强血药浓度监测并密切观察临床症状，及时对症治疗。
8、噻嗪类利尿药
噻嗪类利尿药可以诱导低钾血症和低镁血症，使地高辛的钠-钾-ATP酶抑制增强，从而在联用时会出现洋地黄中毒反应，因此两药物联用期间，建议密切监测患者电解质水平，做好补钾工作，即使患者血钾正常，也应嘱咐患者食用富含钾丰富的食物，在饮食中额外补钾。
9、利舍平
利舍平具有对抗交感神经、相对增强迷走神经兴奋性、减慢心率和传导的作用，与地高辛联用时可以引起严重的心动过缓及传导阻滞，有时还可以诱发异位节律，因此两药物需谨慎联用，在单用地高辛控制快速性心房颤动的心室率效果欠佳时，建议加用适量利舍平，并密切进行心电监护，随时调整药物使用剂量。
10、羟氯喹
羟氯喹与地高辛联用时，可以降低地高辛的肾脏清除率，置换出与血浆蛋白结合的地高辛，改变地高辛在体内的分布情况。有个案报告，患者在服用羟氯喹时联用地高辛，地高辛血药浓度升高，虽然没有造成致命危险，但是地高辛的血药浓度上升到中毒范围，因此两药物需谨慎联用，联用期间需密切监测地高辛的血药浓度，并随时做好急救措施。
