近日美国FDA批准诺华的Tafinlar（达拉菲尼，dabrafenib）与Mekinist（trametinib，曲美替尼）的组合，作为BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者的辅助疗法。FDA分别于2017年10月和12月，向这款组合疗法颁发了突破性疗法认定和优先审评资格。
全球每年约诊断出20万例黑色素瘤新病例，其中约有一半具有BRAF突变。基因测试可以确定肿瘤是否具有BRAF突变。接受手术治疗的黑色素瘤患者有较高的复发风险，因为黑色素瘤细胞可以在术后留在体内。对于这类患者，通常会建议使用辅助疗法，以降低黑色素瘤复发的风险。
Tafinlar加Mekinist组合疗法就是这样一款辅助疗法。Tafinlar和Mekinist分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，它们通常存在于非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤等癌症中。当Tafinlar与Mekinist一起使用时，其在减缓肿瘤生长方面的效果被证明比单药使用效果好。目前，这一组合疗法已在美国、欧盟、澳大利亚、加拿大等国获批，治疗具有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
此次该组合疗法的获批是基于临床试验COMBI-AD的结果。COMBI-AD是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，共包含870例具有BRAF V600E/K突变、先前接受过手术切除的III期黑色素瘤患者。这些患者根据BRAF突变类型（V600E vs。 V600K）和阶段（IIIA vs。 IIIB vs。 IIIC）进行分层，并随机分配接受为期12个月的Tafinlar（150mg BID）加Mekinist（2mg QD）组合（n=438）疗法或匹配的安慰剂（n=432）治疗。研究的主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、无远处转移生存期（DMFS）、免于复发（FFR）和安全性。
在中位随访2.8年后，该研究抵达无复发生存期（RFS）的主要终点。与安慰剂相比，组合疗法显着降低疾病复发或死亡风险53%（HR： 0.47， 95%CI： 0.39-0.58， p<0.0001）。组合疗法的中位RFS未达到，安慰剂为16.6个月。在所有患者亚组和疾病亚期中，都观察到组合疗法在RFS上的疗效。该组合疗法还改善了患者的OS、DMFS和FFR等关键次要终点。组合疗法的不良事件与其他研究中的结果一致，没有发现新的安全问题。这些结果发表在《New England Journal of Medicine》上。
“辅助疗法的目的是为了改善黑色素瘤患者的无复发和总生存期，辅助治疗方案在今天至关重要，因为超过一半的患者在手术后复发，”匹兹堡大学黑色素瘤和皮肤癌主任兼医学教授John M。 Kirkwood博士说：“22年前我们开发了FDA批准的第一款辅助疗法，现在我们有了第一种有效的口服靶向组合疗法，可以防止扩散到淋巴结的具有BRAF突变的黑色素瘤患者复发。”
“预防和早期发现是黑色素瘤的重要保障措施，但这只是一部分。黑色素瘤是一种可以复发的侵袭性癌症，特别是当它显示某些警告迹象，如深度增加、溃疡或向淋巴结扩散时，”俄勒冈健康和科学大学（OHSU）医学院皮肤科主任Sancy Leachman博士说：“在这些患者有了经过验证的新疗法后，皮肤科医生需要确保合适的患者能够使用辅助疗法。‘观察和等待’的方法不再是护理标准。与外科医生、病理学家和肿瘤学家的多学科护理团队一道，根据患者的个人情况和突变状态确定正确的治疗方案，对我们的患者护理计划至关重要。”
