遗传及家族因素
许多事实证明遗传因素是白血病发病的危险因素之一，5%急性淋巴细胞白血病病例与遗传因素有关，一些具有遗传倾向综合征的病人白血病发病率增高，Down综合征儿童发生白血病的危险高于正常人群10～30倍，并且更容易有B细胞前体急性淋巴细胞白血病；范可尼（Fanconi）贫血的病人白血病发生率也增高。
同一家庭中发生2个或3个白血病的病例比较少见，提示遗传因素在急性淋巴细胞白血病发病中可能只起很小的作用。但当一个孪生兄弟发生白血病时，另一个1年内有20%几率罹患白血病。如果白血病是在1岁之内发生，另一个几乎无法避免也会发生白血病，比较典型的是在几个月内发生。非同卵双胎之一如发生白血病其同胞发生白血病的几率是正常人群的2～4倍。染色体异常合并白血病的机制尚不清楚，原因可能为受累基因所编码蛋白影响了基因的稳定性和DNA修复，或是有缺陷的染色体对致癌物的敏感性增加，因而引起控制细胞增殖和分化的基因发生突变所致。
获得性基因改变
所有急性淋巴细胞白血病病例的白血病细胞都有获得性基因改变，至少2/3是非随机的，包括染色体数目和结构的变化，后者包括易位（是最常见的异常）、倒位、缺失、点突变及重复，这些重排影响基因的表达，干扰正常细胞的分化、增生及存活。
环境因素
电离辐射可以诱发动物实验性白血病；孕期暴露于诊断性X线，发生急性淋巴细胞白血病的危险性稍有增高，并与暴露次数有关；遭受核辐射后人群急性淋巴细胞白血病发病明显增多。电离辐射作为人类白血病的原因之一已被肯定，但机制未明。孕前和孕期接触杀虫剂、主动及被动吸烟可能与儿童急性淋巴细胞白血病发病有关；儿童急性淋巴细胞白血病发病率在工业化国家较高；女性饮用被三氯乙烯污染的水质以及年龄大于60岁吸烟者急性淋巴细胞白血病的发生率增高，提示环境因素在白血病发病中起一定作用。