1、继发性肝癌：继发性肝癌与原发性肝癌比较，继发性肝癌病情发展缓慢，症状较轻，其中以继发于胃癌的最多，其次为肺、结肠、胰腺、乳腺等的癌灶常转移至肝。常表现为多个结节型病灶，甲胎蛋白（AFP）检测除少数原发癌在消化的病例可阳性外，一般多为阴性。
2、肝硬化：肝癌多发生在肝硬化的基础上，两者鉴别常有困难。鉴别在于详细病史、体格检查联系实验室检查。肝硬化病情发展较慢有反复，肝功能损害较显著，血清甲胎蛋白（AFP）阳性多提示癌变。少数肝硬化患者也可有血清AFP升高，但通常为“一过性”且往往伴有转氨酶显著升高，而肝癌则血清AFP持续上升，往往超过500ng/ml，此时与转氨酶下降呈曲线分离现象。甲胎蛋白异质体LCA非结合型含量>75%提示非癌肝病。如果肝硬化病人出现进行性肝肿大，质硬而有结节，影像学诊断揭示占位病变，应当反复检测AFP，严密观察。
3、活动性肝病：以下几点有助于肝癌与活动性肝病（急慢性肝炎）的鉴别。AFP甲胎球蛋白检查和SGPT谷丙转氨酶必须同时检测，如二者动态曲线平行或同步升高，或SGPT持续升高至正常的数倍，则活动性肝病的可能性大；如二者曲线分离，AFP升高，SGPT正常或降低，则应多考虑原发性肝癌。影象学检查以B超为主，必要时在B超下进行细针肝活检。应反复动态观察，可配合CT和MRI（核磁共振）。
4、肝脓肿：表现发热、肝区疼痛、有炎症感染症状表现，白细胞数常升高，肝区叩击痛和触痛明显，左上腹肌紧张，周围胸腔壁常有水肿。临床反复多次超声检查常可发现脓肿的液性暗区。超声导引下诊断性肝穿刺，有助于确诊。
5、肝海绵状血管瘤：本病为肝内良性占位性病变，常因查体B型超声或核素扫描等偶然发现。本病我国多见。鉴别诊断主要依靠甲胎蛋白测定，B型超声及肝血管造影。肝血管造影主要有以下特点：①肝血管的粗细正常，瘤体较大时可有血管移位。②无动静脉交通。③门静脉正常，无癌栓。④血池影延续至静脉相、成为浓度大的微密影；血池的分布构画出海绵状血管瘤的大小和形态为其特征性表现。
6、肝包虫病：患者有肝脏进行性肿大，质地坚硬和结节感、晚期肝脏大部分被破坏，临床表现极似原发性肝癌。但本病一般病程较长，约2-3年或更长的病史，进展较缓慢，可凭流行区居住史、多囊肝肝包虫病等可用（甲胎蛋白）AFP、核素血池扫描和超声、CT等帮助诊断，肝包囊虫液皮肤试验阳性、甲胎蛋白阴性等各项检查相鉴别。
7、邻近肝区的肝外肿瘤：如胃癌、上腹部高位腹膜后肿瘤，来自肾、肾上腺、结肠、胰腺癌及腹膜后肿瘤等易与原发性肝癌相混淆。除甲胎蛋白多为阴性可助区别外，病史、临床表现不同，特别超声、CT MRI等影像学检查、胃肠道X线检查等均可作出鉴别诊断。目前与小肝癌相混淆的肝脏良性病变如腺瘤样增生、肝硬化再生结节、局灶性结节性增生等鉴别尚有一定困难，定期随访必要时作实时超声引导下穿刺活检可助诊断。不能排除恶性肿瘤时为不失早期根治机会其鉴别主要靠影像学诊断和AFP必要时亦可考虑剖腹探查。