原发性肝癌的发生是由肝脏的肝细胞或肝内胆管上皮细胞恶变而来，是多因素、多阶段综合作用形成的。现认为，是在致癌因子的长期作用下，控制肝细胞增生的基因功能异常，同时，人体免疫系统受到损害或免疫功能低下，而最终导致了肝癌的发生。
目前研究的致癌因子主要有：肝炎病毒、黄曲霉毒素以及沟塘水中某些藻类所产生的毒素等。
在肝癌的发生中，原癌基因的激活与抑癌基因的失活起着重要作用。癌症是在致癌因子的作用下，使原癌基因激活成癌基因及抑癌基因的失活引起细胞生长失控所形成。肝癌的形成需要经过起始、促进、积累这样一个多阶段的顺序化过程。因此在其整个癌变过程中，需在不同阶段相继或同时有多个癌基因的激活及多个抑癌基因的失活。
目前发现肝癌至少有原癌基因、生长因子和生长因子受体的表达，包括n-ras、h-ras、c-myc、c-fms、igf-ⅱ、c-ets-2、p53。这些原癌基因在肝癌、癌旁组织均有表达，其中部分在癌中表达高于癌旁肝的表达。抑癌基因已证实rb基因与肝癌发生无关，而转甲状腺素蛋白基因（ttr）则可能与之有关。