结肠癌患者一般在术后3～8周内开始辅助化疗。直肠癌（T3～4 N0～2M0）患者术后先辅助放疗或同步放化疗，然后开始辅助化疗。化疗方案分别为奥沙利铂（LOHP）联合5氟尿嘧啶（5Fu）和甲酰四氢叶酸（LV），或联合卡培他滨。
恶心（88.8%）、呕吐（45.6%）是最常见的非血液学毒性，但3/4度反应发生率（分别为0和2%）并不高。各化疗方案之间恶心呕吐发生率相似。中性粒细胞下降和血小板下降常见，发生率分别为38%和55.6%，其中3/4度毒性分别为13.6%和8.8%，见表2。FOLFOX4方案组中性粒细胞下降发生率最高。71.2%的患者发生了神经毒性，但发生3度神经毒性的仅1.2%。LOHP/Fu/LV组神经毒性发生率最低。另外，所有患者中奥沙利铂过敏反应发生率为2.4%。
由于绝大多数直肠癌患者化疗前进行了放疗，而且多数都采用了化放疗同步的方法，放疗中最常见的不良反应是腹泻，发生率为60%，3度腹泻为10%，无4度腹泻。其次是骨髓抑制（47%），主要表现为中性粒细胞下降。其中少数患者会出现了放射性膀胱炎，表现为尿频和镜下血尿。
直肠癌患者贫血发生率高于结肠癌，贫血可能与放疗导致腹泻，营养不足有关。肠癌患者化疗可能会有白血球低下而引致的发烧感染，影响骨髓造血系统，治疗上可使用广效性的抗生素以及白血球生长激素，改善因白血球低下而引致的感染问题。胃肠道副作用，例如腹泻可依据治疗药物的性质投予抗胆碱药物或是止泻药，补充水分和电解质。
对于容易发生恶心，呕吐的药物可于治疗前投予预防性止吐药。CAPOX方案和FUFOX方案在晚期结直肠癌一线化疗中的有效率相似，分别为48%和54%，统计学上没有差异。IFL和IROX方案不推荐作为常规化疗方案，FOLFOX 和 FOLFIRI均可作为晚期结直肠癌患者的一线化疗方案，疾病进展后可互换作为二线方案。在选择时可考虑不同方案的毒副反应类型，避开毒性重叠。
个别药物对特定的系统造成的副作用，比如，常用的化疗药物长春新碱会影响神经系统，博来毒素会影响呼吸系统。化疗反应因人而异，有轻有重，也有不少患者没有任何反应，甚至头发都不掉。这完全是个体差异，与疗效没有任何关系。
对于失去手术机会或癌细胞复发、转移的晚期结肠癌患者，化疗能迅速缓解其临床症状，大部分患者出现瘤体缩小甚至消失或长期带瘤生存的治疗结果；而对于放化疗无效的患者，或对化疗药物产生耐药性的患者，可以采用保守治疗延长生存期。