6月17日，由生物谷主办的“2016（第三届）基因编辑研讨会”在沪隆重召开。中国科学院遗传与发育生物学研究所的李晓江研究员为我们带来了题为“人类疾病的转基因猴子模型”的精彩报告。
李晓江博士是美国Emory大学人类遗传学系终身教授，杰出讲席教授，入选教育部长江学者讲座教授，中组部“千人计划”。李晓江教授致力于研究早期神经系统发育与神经退行性疾病，利用转基因疾病动物（鼠，猪，猴）模型揭示与神经系统发育的重要基因和基因变异如何引起蛋白构像异常与神经细胞死亡。
本次会议，李晓江研究员首先介绍了建立人类疾病的非人灵长类动物模型的重要性。比如在帕金森疾病中，所有的帕金森小鼠模型都不能模拟帕金森疾病中多巴胺神经的死亡这一现象。随后，李晓江研究员以建立转基因大动物模型更有可能来模拟人类疾病的重要病理为切入点，讲解了α-synuclein与帕金森疾病（PD）的相关研究。过表达或突变α-synuclein会引起帕金森疾病。通过病毒注射突变的α-synuclein（A53T）猴子，使转基因突变的α-synuclein即A53T在猴脑中表达。对比发现，在猴子中比小鼠中能引起更多反应性星形胶质细胞。对不同年龄猴脑中A53T表达进行检测，发现随着年龄增大，脑细胞对于变异蛋白更加敏感，更易受到损伤，表现出年龄依赖性的反应性星形胶质细胞。通过制备表达A53T的转基因帕金森疾病猕猴模型，结合对猴子的认知观察，发现转基因猴子需要花更多的时间学习，表现出年龄依赖的非运动症状，为帕金森疾病的治疗提供了深刻见解。
随后，李晓江研究员介绍了利用CRISPR/Cas9在猕猴内功能性敲除杜氏肌萎缩症基因的应用。杜氏肌萎缩症疾病（DMD）是一种X染色体连锁隐形遗传疾病，因肌蛋白dystrophin的基因突变造成dystrophin功能丧失而引起。目前对于DMD尚无有效疗法。李晓江研究员应用CRISPR/Cas9基因打靶技术建立了DMD猕猴模型。分析难产而死的猴肌肉组织发现，CRISPR/Cas9介导的嵌合打靶突变可使dystrophin蛋白表达明显下降或者消失，并表现出类似于DMD病人早期出现的肌肉细胞退化的病理特征。为今后进一步解释DMD疾病的早期重要病理变化和对该病的早期干预性治疗提供了重要的动物模型。且CRISPR/Cas9还能在雌性猴内有效地敲除dystrophin的双链基因，所表现的肌肉组织病理变化不依赖于性染色体遗传特性，证明了CRISPR/Cas9可作为一个强大的基因打靶工具来建立灵长类动物的疾病模型。
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