接种乙肝疫苗是预防乙肝最重要也是最有效的手段，大部分儿童在一出生时就会接受乙肝疫苗的注射，但并不每个人在接种后都能产生抗体，其中儿童体质较差时接种乙肝疫苗就经常失败。那么，究竟有哪些原因会导致乙肝疫苗接种失败呢？
1、儿童体质指数异常
体重过轻或者超重甚至肥胖均是导致儿童乙肝疫苗接种无（弱）应答的重要因素。有研究认为“体质指数”为免疫失败的影响因素之一。对早产儿乙肝疫苗接种后免疫效果的回顾性分析显示，体重和接种剂量是影响早产儿乙肝疫苗的免疫效果的主要因素。早产儿体重过轻影响免疫应答效果。另有研究表明肥胖也可影响接种效果，其他研究也证实，体重超重是儿童乙肝疫苗接种不应答的影响因素。
2、儿童免疫功耐受
儿童接种已经疫苗后无或弱应答与免疫耐受有关，而乙肝病毒感染或携带者是免疫耐受的重要原因之一。 如果家中有乙肝病毒携带者可能已导致了受试者感染，或者其他自然原因感染了乙肝病毒，这两者注射乙肝疫苗后均不会产生预期效果。大量研究提示，母亲为乙肝病毒感染者的新生儿抗-HBs阳转率明显偏低，原因可能是胎儿接触乙肝病毒抗原，致使T细胞产生不同程度的免疫耐受，并对抗-HBs阳转形成负免疫调节作用，导致新生儿出生后对乙肝疫苗低应答。而如果不发生耐受，母亲携带HBsA克则会增加自然感染的机会而引起免疫儿童的自然加强免疫。
3、反复呼吸道感染
小儿因机体免疫力低下，易发生各种感染，呼吸道感染最为常见，呼吸道感染可使患儿机体免疫力进一步下降，有研究表明反复呼吸道感染继发免疫功能低下发生率达77.5%，乙肝疫苗免疫接种失败率达63.6%。
4、缺锌
锌是人体必需的微量元素之一，也维持机体正常免疫力的重要元素，儿童因胃肠道道功能尚未完善以及饮食中摄入不足等，易发生缺锌。有研究表明小儿锌缺乏继发免疫功能低下达95.7%，乙肝免疫失败率达64.7%，可通过补锌使小儿免疫功能恢复正常后，再次接种。
5、滥用激素
糖皮质激素对免疫反应的多个环节都有抑制作用，小剂量主要抑制细胞免疫，大剂量可抑制体液免疫，滥用激素势必引起免疫功能低下。有研究显示滥用激素免疫功能低下发生率达90.2%，乙肝疫苗免疫失败率为14.4%。
6、已感染乙肝
由于中国是乙肝大国，在一部分母亲是乙肝患者，有研究表明HBsAg、HBeAg均阳性母亲所生的新生儿接种乙肝疫苗后保护率为70%～80%，但仍有20%～30%免疫失败，这主要与小儿经母婴传播已感染乙肝有关。