由于地高辛治疗量和中毒量很接近，用得不好容易出现不良反应。地高辛中毒表现一般有胃肠道反应、神经系统反应和心脏毒性三个方面。心脏毒性是地高辛最主要也是最危险的毒性反应，早搏特别是室性早搏最常见，严重者可发展为室性心动过速甚至心室纤颤而死亡。除此外，近期有报道，长期服用地高辛对女性的危害性比男性大，不良反应比男性患者多。
孕妇及哺乳期妇女用药慎用
本品可通过胎盘，故妊娠后期母体用量可能增加，分娩后6周须减量。本品可排入乳汁，哺乳期妇女应用须权衡利弊。
地高辛可能会增加女性心衰患者的死亡危险
康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的Harlan M.Krumholz博士及其同事分析了6800例参加DIG试验的病人的资料以确定性别差异是否影响到了地高辛的疗效。该研究结果发表在10月31日出版的《新英格兰医学杂志》上。研究人员发现，服用地高辛妇女的死亡率较服用安慰剂者高4.2%（分别为33.1%和28.9%）。与之相比，服用地高辛的男性死亡率较服用安慰剂者低1.6%（分别为35.2%和36.9%）。多变量分析显示，与安慰剂组相比，地高辛组妇女的校正死亡危险率为1.23。而男性中应用地高辛和死亡危险性之间没有统计学相关性。
Krumholz博士：“在统计分析开始时，我没有想到地高辛作用于男女病人会有差异。因此，发现这种差异令我十分惊奇。实际上，这种差异非常明显。”他指出：“研究结果提示，地高辛对女性有潜在的危害，然而，这一研究结果是一种基于现有资料的事后分析，所以有不确定的情况存在。但是我仍然认为，这一研究结果确实对女性病人中应用地高辛的安全性提出了质疑。”
地高辛可能会增加女性患乳腺癌的概率
地高辛的化学特性类似雌激素，可能具有雌激素样作用。瑞典科学家提出假设并进行研究，结果显示正在使用地高辛的女性乳腺癌发病危险显著升高，且罹患ER阳性乳腺癌风险较高，提示了地高辛的类雌激素作用机制。一旦停用地高辛，乳腺癌发生危险恢复至正常。为明确是否其他心脏病治疗会造成结果偏倚，研究者设置了抗心绞痛药物暴露对照人群，结果显示只使用抗心绞痛药物的女性乳腺癌危险并未升高。研究者在1995~2008年丹麦全国性处方数据库中识别出使用地高辛和抗心绞痛药物的女性，在丹麦癌症登记数据中确定乳腺癌发生率，并进行分类。结果显示，在104648例使用地高辛的女性中，共2144例罹患乳腺癌。
虽然上述有如此的报道，但是现有的证据是否足以舍弃地高辛治疗，还没取得共识。不过大部分的医生的认为，一般低剂量的地高辛会获得有益作用，而不会导致死亡率的增加。
