肾癌的病因未明，但有资料显示其发病与吸烟、解热镇痛药物、激素、病毒、射线、咖啡、镉、钍等有关；另有些职业如石油、皮革、石棉等产业工人患病率高。
（一） 吸烟 ：
大量的前瞻性观察发现吸烟与肾癌发病正相关。吸烟者发生肾癌的相对危险因素（RR）=2， 且吸烟 30 年以上、吸无过滤嘴香烟的人患肾癌的危险性上升。
（二） 肥胖和高血压：
发表在2000年11月2日出版的新英格兰医学杂志上的一项前瞻性研究表明，高体重指数（BMI）和高血压是与男性肾癌危险性升高相关的两个独立因素。
（三） 职业：
肾癌病理标本
有报道接触金属铺的工人、报业印刷工人、焦炭工人、干洗业和石油化工产品工作者肾癌发病和死亡危险性增加。
（四） 放射：
有统计使用过一种弱的α颗粒辐射源导致的124例肿瘤中有26例局限在肾，但是未见放射工作者和原子弹爆炸受害者的放射暴露与肾癌的相关报道。
（五） 遗传：
有一些家族内肾癌，在进行染色体检查时发现。肾癌高发生率的人中第三对染色体上有缺陷。多数家族性肾癌发病年龄比较早 ， 趋于多病灶和双侧性。有一种罕见的遗传性疾病——遗传性斑痞性错构瘤 （VHP） 病的患者发生肾癌者多达 28%~45% 。
（六） 食品和药物：
调查发现高摄入乳制品、动物蛋白、脂肪，低摄入水果、蔬菜是肾癌的危险因素。咖啡可能增加肾癌的危险性与咖啡用量无关。在动物实验中，由于女性激素（雌激素） 原因而致肾癌已得到证明，但在人体尚无直接的证据。滥用解热镇痛药尤其是含非那西丁的药物可增加肾孟癌危险性。利尿剂也可能是促进肾癌发生的因素。通过动物实验得出红藤草又名“千根”， 可能诱发肾癌的结论 ， 韩国食品医药安全厅已要求国内企业停止生产红藤草食品添加剂。
（七）其他疾病：
在进行长期维持性血液透析的患者， 萎缩的肾脏内发生囊性变 （获得性囊性病） 进而又发现肾癌的病例有增多的现象。因此透析超过 3 年者应每年 B 超检查肾脏。有报告糖尿病患者更容易发生肾癌。肾癌患者中 14% 患有糖尿病 ， 是正常人群患糖尿病的 5 倍。