肺纤维化的病因是什么？其直接致病因子尚不清楚。从广义讲纤维化可分为特发性（未知病因）和继发性（已知病因）两种。特发性肺纤维化是肺间质疾病（ILD）中的代表性疾病，阐明特发性肺纤维化的病因还应从肺间质疾病（ILD）论述方能明了。
肺纤维化的已知病因-继发性肺纤维化
职业/环境相关的肺间质疾病（ILD）
许多无机粉尘如砂石粉尘、石棉、煤粉、粉尘玻，有机粉尘，空调湿化器，有害气体/烟雾（二氧化硫、氮氧化物、金属氧化物、硬质合金熔炼烟雾氧化物、二异氯甲苯和热原树脂等）等，由于这些有害物质与空气一起，经呼吸道吸入沉着在肺中，尤其是肺叶底部，可引起肺泡炎和肺间质纤维化。常见的职业/环境相关的ILD有：矽肺、石棉肺、煤工尘肺及慢性铍肺、有机粉尘/外源性过敏性肺泡炎、空调一湿化器肺、外源性过敏性肺泡炎等。
药物/治疗相关的肺间质疾病（ILD）
在使用某些药物或疗法治疗疾病时，由于药物的特性和治疗方法的特殊性，引起肺损伤导致肺泡炎和肺间质纤维化发生。其中毒性明显药有盐酸胺碘酮，它是一种抗心律失常的常用药，应用时肺间质损害发生率较高，多呈不可逆转损害，在服用此药前如患有慢性肺部疾病更易产生毒性，停药后不能自行吸收。
高浓度氧疗
同位素、放射照射疗法等物理因素均可引起肺间质损害，其中最明显的有放射性间质肺炎/肺间质纤维化是胸部肿瘤放疗病人常见的并发症，一般来说有5%～10%的病人会发展为此病，多呈不可逆转性损害。
肺感染导致的肺间质纤维化
某些特殊的病原体感染肺部，可引起肺的间质改变，从而引起肺间质纤维化。常见的有：血行播散性肺结核，苄氏肺囊虫病，病毒性肺炎如世界卫生组织（WHO）将其命名为严重急性呼吸综合征（SARS）等。
其它
肺脏疾病本身也可引起肺间质纤维化，如成人呼吸窘迫综合征恢复期、部分慢性阻塞性疾病等。其它脏器相关疾病也可以导致肺间质纤维化，如慢性心脏疾病相关的肺间质疾病：左心室功能不全、左至右异常分流等，肿瘤如癌性淋巴管炎，慢性肾功能不全相关肺间质疾病，移植物排斥反应相关的肺间质疾病等。
肺纤维化的未知病因-特发性肺纤维化
除有明确原因的ILD外，大多数的肺纤维化都无明确的致病原因。经过几十年研究，认为环境因素和吸烟可能是IPF潜在的主要致病因素；空气污染粉尘、煤尘、金属粉末和木屑也是发生IPF又一重要致病因素；黄铜、铅和松木粉吸入均可导致肺间质纤维化，吸烟者发生IPF的危险性增加，且随着吸烟量的增加危险亦增大；此外有的病毒也与IPF的发病有关，如流感病毒、副流感病毒Ⅰ、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、EB病毒、麻疹病毒等，支原体和军团菌感染也与IPF发病有一定关系。同时发现IPF有一定遗传倾向，如果一个家庭至少有二个成员发病（父母、子女、同胞），经病理学证实为特发性肺纤维化，则称为家族性IPF，可能有染色体异常。
肉芽肿所致的肺间质纤维化
如结节病，至今病因尚未明确，可能是一种与感染因素、免疫因素、同时也与遗传因素相关的自身免疫性疾病。……上述免疫学变化相互作用导致炎症细胞在受累器官增生形成肉芽肿。
结缔组织疾病导致的肺间质纤维化
结缔组织或胶原血管病，其病因尚未明确，主要包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化、干燥综合征、肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、混合性结缔组织病等，在一定阶段易出现肺间质损害而发生肺间质纤维化。结缔组织疾病在动态测定胸片、高分辨CT、肺功能、弥散功能、动脉血氧分压，有助于肺间质纤维化的早期诊断。
其它类型
如淋巴血管平滑肌瘤、弥漫性肺泡出血综合征、肺泡蛋白沉积症、慢性嗜酸细胞肺炎、肺血管炎相关的ILD如Wegener肉芽肿、坏死性结节样肉芽肿等原因不明疾病也并发肺间质纤维化。