由于多形渗出性红斑的病因迄今尚未明确，所以病因学说较多。
一、药物过敏反应
主要指对具有过敏体质者而言，他们在使用某些药物后，容易引起变态反应，在皮肤、粘膜上出现多少不等的多种形态的红斑、水疱、糜烂等。常见的有关致敏药物如磺胺类、抗生素、巴比妥类、保泰松、退热药、代兰丁或卡马西平等。
二、免疫因素
许多学者研究了免疫与多形渗出性红斑的关系，认为免疫因素也是发病的一种可能的因素。如Kraeger等（1973）测定了5例多形渗出性红斑患者的巨噬细胞集聚活性（macrophage aggregation activity，MAA），其中2例MAA增加。Safai等（1975）报告了两例由临床与组织学诊断的大疱性多形渗出性红斑患者血清和疱液中IgG均有升高现象；而早期疱液中补体成分下降，免疫复合物升高。Kazmicrowski等（1978）用直接免疫荧光法观察17例多形渗出性红斑的皮肤切片，发现所有在发病24h内早期损害的标本中，均在乳头层的小血管上显示有C3和/或IgM沉积。
三、病毒感染
Soltz-Szots（1963）报告用单纯疱疹病毒疫苗治疗复发性单纯疱疹时诱发了多形渗出性红斑。Shelley（1967）用单纯疱疹病毒疫苗0。01ml作皮下注射，复制了多形渗出性红斑的发生。除单纯疱疹病毒外，柯萨奇病毒、麻疹病毒、埃可病毒、脊髓灰白质炎病毒等都可作为抗原而诱发本病的发生，故多形渗出性红斑被公认为系一种变态反应。
四、细菌感染
主要是化脓性球菌感染，它们作为抗原而致病。包括溶血性链球菌、葡萄球菌、布鲁氏杆菌、白喉杆菌、类丹毒杆菌等。
五、支原体感染
目前认为肺炎支原体是一种使人致病的病原。如Lyell等（1967）从2/13例严重多形渗出性红斑的水疱中分离出肺炎支原体、且补体结合抗体效价升高。又从另外5例多形渗出性红斑患者的口咽部分离出肺炎支原体、口腔支原体和人类支原体I型。关于支原体的致病作用，目前认为可从两个方面解释：一方面是支原体膜及其代谢产物直接粘附于呼吸道而致病；另方面是变态反应。
六、其它因素
如患者精神紧张、过度疲劳、食物过敏、病灶感染、乃致遭受寒冷等皆可诱发本病。