导致胰岛素抵抗的病因很多，它包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常，体内存在胰岛素抗体，胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变（如Glut4基因突变，葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等），原发性胰岛素抵抗绝大多数（90%以上）是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。

除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之继发性胰岛素抵抗如肥胖（是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，这主要与长期运动量不足和饮食能量摄入过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖），长期高血糖，高游离脂肪酸血症，某些药物（如糖皮质激素），某些微量元素缺乏（如铬和钒缺乏），妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。

胰岛素抵抗的成因尚未完全清楚。

遗传因素：胰岛素抵抗可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。

环境因素：主要是摄食过多、体力劳动和运动过少、肥胖等。

一般认为是由遗传因素和环境因素共同作用的结果，因此单纯的刺激胰岛素的分泌，是无法从根本上解决胰岛素抵抗的。

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