导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变（如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等），原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。
除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖（是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖）、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
肿瘤坏死因子a（TNF-a）增多。TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素（ resistin ），抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱也与胰岛素抵抗有关。骨骼肌细胞内甘油三酯（TG）含量增多也被认为是胰岛素抵抗的原因之一，B细胞内TG积聚过多可造成其功能减退。
胰岛素抵抗的病因有哪些？
1、个人生活习惯、环境因素
大量摄取蔗糖、果糖可导致慢性高血糖，使葡萄糖诱导的胰岛素分泌降低，同时让骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取及利用降低，产生胰岛素抵抗（1R），也可使血管内皮产生胰岛素抵抗。另外，吸烟让脂肪重新分布，让腰臀比往上增长，中心性肥胖，致胰岛素受体数目下降，使胰岛素清除率下降，使交感神经兴奋性增加，致胰岛素拮抗激素儿茶酚胺水平上升，致血管病变，使胰岛素介导的葡萄糖摄取、利用减少，上述这些因素可互相影响、互相作用。
2、遗传因素
胰岛素基因的突然改变，目前已发现了几十种，还有几种胰岛素受体的基因突变会使胰岛素失活或活性降低，胰岛素受体后信号传导障碍导致胰岛素抵抗。