骨髓纤维化的病因目前尚未阐明，一些学者认为骨髓纤维化是由于某中异常刺激使造血干细胞发生异常反应，导致纤维组织增生，甚至新骨形成，骨髓造血组织受累最终导致造血功能衰竭。
MF主要病理改为骨髓纤维化及脾，肝淋巴结的髓外造血，骨髓纤维化的发生是由中心逐向外周发展，先从脊柱，肋骨，骨盆及股骨，肱骨的近端骨骺开始，以后逐步蔓延至四肢骨骼远端。
骨髓纤维化的病因是：从病因学上可分为原发性和继发性两类，原发性原因不明，引起继发性者的常见原因有：肿瘤、感染、化学物质、电离辐射及其他：
1、肿瘤，如慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤滑髓转移癌（其中腺癌最多见，如乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等）；
2、感染，如结核、梅毒、骨髓炎（局部纤维化）；
3、化学物质，如苯、四氯化碳、氟或砷等；
4、电离辐射；
5、其他，如真性红细胞增多症、大理石病、戈谢病、淀粉样变性等、系统性红斑狼疮、佝偻病、肾性骨发育不全、结节性多动脉炎、血管免疫母细胞淋巴腺病等。
骨髓纤维化是一种结缔组织取代正常组织的疾病，该病作为一种独立的疾病，并非临床常见病，至今研究虽已100多年，但其发病机制尚未完全明确，仍在探索中，目前较多认为原发性骨髓纤维化（IMF）是一种起源于造血干细胞阶段的克隆陛骨髓增殖性疾病，其发病机制通常认为是骨髓成纤维细胞增殖继发于造血克隆的异常，是一种反应性改变。髓样化生性骨髓纤维化（MMM）是一种以骨髓纤维化和血管新生为特征的慢性克隆性血管增生性疾病，以骨髓基质血管供应增多为特征，发病机制中，全能造血干细胞获得性克隆性增殖引起髓内血管生成因子释放，致纤维蛋白和胶原蛋白于髓内沉积，进而产生髓外造血是其主要原因。慢性特发性骨髓纤维化（CIMF）是一种以骨髓巨核细胞和粒系细胞增生为主要特征的克隆性骨髓增殖性疾病，伴有骨髓结缔组织反应性增生和髓外造血。疾病的进展有阶段性，从起初以骨髓增生极度活跃伴少量网状纤维增生的纤维化前期，进展为纤维化期，此期骨髓网状纤维或胶原纤维显著增生，常伴骨髓硬化症。纤维化期外周血涂片出现特征性的泪滴样红细胞、幼稚粒细胞及幼稚红细胞。髓外造血导致肝、脾肿大而使病情进一步恶化。