慢性淋巴细胞白血病主要依靠血常规、骨髓穿刺活检来诊断的。血常规通过得出血象，主观察白细胞数目是否增多，早期可有轻度红细胞减少，随病情进展，红细胞和血小板均可减少。骨髓象增生明显或极度活跃、活检可呈结节性、间质性或弥漫性浸润，则可确诊。另外还有免疫学检查的血免疫球蛋白减少；细胞遗传学中12号染色体三倍体、13 q14-23.1的缺失、14号染色体的异常。
1、血象
白细胞增多是本病的特点，最突出的发现是小淋巴细胞增多，白细胞计数大多在15～50×109/L，少数可超过100×109/L。早期、小淋巴细胞占白细胞的65%～75%，晚期90%～98%，其形态与正常的小淋巴细胞难以区别。中性粒细胞和其他正常白细胞均显著减少。早期，贫血可不存在，以后逐渐加重，晚期贫血可以很严重，网织红细胞增高，血清胆红素增加。晚期血小板计数常减低。
2、免疫学检查
95%～98%的CLL表达B淋巴细胞表面抗原CD19和CD20，其中绝大多数同时表达CDs抗原，2%～5%的CLL表达T淋巴细胞表面抗原CD3、CD4或CDs;50%～70%患者血清γ-球蛋白减低，少数为无丙种球蛋白血症；5%患者血清中存在单克隆免疫球蛋白；20%患者抗人球蛋白试验阳性。常有自身免疫性溶血。
3、骨髓象
早期白血病细胞仅在少数骨髓腔内出现，因此，早期骨髓象可无明显改变；晚期正常的骨髓细胞几乎全部被成熟的小淋巴细胞所代替，增生活跃至极度活跃，以成熟淋巴细胞增生明显，占40%以上，原始淋巴细胞和幼稚淋巴细胞仅占5%～10%。红系、粒系相对减少，巨核细胞正常或减少。
4、 细胞遗传学
50%的CLL具有克隆性细胞遗传学异常，主要包括12号染色体三倍体，约占17%，13 q14-23.1的缺失，约占15%；其次为涉及14号染色体的异常，包括14q+、t（11；14） （q13；q32）、t（14；f8）、t（14；19）（q32；q13.1），分别累及bcl-1或PRAD1、bcl-2和bcl-3等原癌基因。此外，14%的患者具有P53抑癌基因的突变或缺失，40%患者多药耐药基因表达增高。