慢性淋巴细胞白血病在欧美各国较常见，我国及亚洲地区很少见，多见于中老年人，男性多于女性。病因不明，接触化学物质和射线、吸烟、病毒感染、自身免疫性疾病都有可能为本病的高危因素，但无确凿证据证实。少数患者的一级和二级亲属中CLL或其他淋巴系统增殖性疾病发病率高，因此，一般认为遗传性（种族和家族性）及性别与该病密切相关，多见于染色体、细胞因子、特殊基因异常。
1、染色体
慢性淋巴细胞白血病病因尚未明了，可能遗传因素具有一定的作用，部分慢性淋巴细胞白血病患者有染色体核型、数量和结构的异常，其中以12～14号染色体异常多见，以12号染色体三体最多见。B细胞慢性淋巴细胞白血病染色体易位（11；14），其11号染色体上的原瘤基因bCL-1（B细胞淋巴瘤/白血病-1）易位至14号染色体上含有重链基因的断裂点处，从而产生异常蛋白质，可能是B细胞生长因子。慢性淋巴细胞白血病大多数为B细胞性，T细胞性极少见。
2、 遗传因素
CLL发病率在白种人和黑种人高，在亚洲黄种人低，其发病率并不因人种的迁居而变化，提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关，此外，相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍，且多在年轻时发病，也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用，但HLA单一表型与CLL间无明显相关，目前尚未发现与CLL发病的遗传因子，即使单卵双胎子CLL患者，至今未发现有共同的基因异常表现。
3、细胞因子
CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力，如TNF-α，TGF-β（转移生长因子β），IL-7（白介素-7），IL-5，IL-2等，这些因子具有直接或间接刺激CLL白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用，同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用，因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。
4、特殊基因改变
p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因，位于17p13.1部位，编码53-kD核酸磷酸蛋白，其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因。
bcl-2基因位于染色体18q21，大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加，约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或λ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位，但除基因重排外，CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关，可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用，使CLL细胞抵抗凋亡。