临床显示，40%～60%肝母细胞瘤因肿瘤巨大或累及两叶肝而无法手术切除。但是这些病例通过化疗，约有85%的肿瘤大小缩小至可以手术切除。因此对于肝母细胞瘤治疗以手术切除为首选。
随着对肿瘤生物学特性了解的深入及化疗和血管介入治疗技术的进步，小儿肝母细胞瘤的长期存活率有了明显的提高。现代治疗原则应为根治性切除肿瘤，确保肝功能的有效代偿，达到治愈或延长生存期提高生存率的目的。许多以往被认为无法手术切除的病例，现在可以通过术前化疗及介入治疗使肿瘤缩小，正常肝脏相对增大，而变为可以手术治疗。因此，无论在治疗的形式还是治疗的效果都有了显著的进展。
新的治疗法：高强度聚焦超声治疗
由于常规Ⅰ期无法切除肝母细胞瘤，此种治疗法为其提供了新的治疗手段。利用超声波的可视性、组织穿透性和聚焦性等物理特征，通过超声波加热效应，机械效应和空化效应从体外定位，直接破坏体内深部的肿瘤组织，对邻近正常组织的影响较小，定位准确、无创性“切除”、无辐射污染、疗效明显。超声消融治疗联合手术切除将极大提高肝母细胞瘤的完整切除率。
最有效的方法：手术切除
目前，手术完整地切除肿瘤仍是最重要、最有效的治疗手段。手术切除配合正规的化疗，该症的两年存活率已达80%以上。
肝母细胞瘤若能切除则预后较原发性肝细胞癌好，约1/3的患者可存活5年肝母细胞瘤多不伴有肝硬化，且肿瘤多为单发包膜完整，可行左三叶或右三叶切除切除的极量可达全肝的75%。故对本病治疗应采取积极态度，争取彻底切除一组儿童原发性肝癌。据研究数据显示，57例报导其中肝母细胞瘤16例，均成功切除无手术死亡。11例已生存超过6年生存最长的1例为11个月的男婴，系右肝巨大肝肿瘤，行右半肝切除，肿瘤重810g，病理诊断为肝母细胞瘤术后至今已健在16年。
辅助治疗：化疗放疗或免疫治疗
对肿瘤巨大或有子灶者术后应配合全身化疗可提高患者术后生存率化疗主要是阿霉素和顺铂的联合应用，效果较好其他药物有长春新碱环磷酰胺及氟尿嘧啶（5-Fu）等。对孤立的肺部转移灶可行肺叶切除术可延长生存率。对有双侧或多发肺转移的患者，可应用全身化疗，近期疗效较好。