根据病史、临床表现及实验室检查来诊断肝母细胞瘤中晚期病例并不困难，但较难发现早期病例。因此临床诊断必须依靠两种方法进行确诊：实验室检查和影像学诊断
1、实验室检查
（1）血小板增高，红细胞数减少。90～100%的患儿血清甲胎蛋白（AFP）明显增高，对于本病的诊断有特异性的价值，并与肿瘤的增长呈正相关关系，是临床上作为诊断和手术后随访检测的重要指标。其阳性率与肿瘤的组织病理学类型有关，以胎儿细胞肿瘤产生的AFP更多。AFP水平与疾病过程平行，当肿瘤完全切除时，AFP降至正常而随病变复发，AFP水平可再度升高。
（2）其他实验室指标异常包括血清胆固醇、胆红素、碱性磷酸酶以及天冬氨酸转移酶水平的升高。早期肝功能多正常，中晚期则会出现较明显的肝功能紊乱。
2、 影像学诊断
影像学诊断的目的不是单纯为了获得肝脏恶性肿瘤的诊断，必须在此诊断的基础上明确是单发性的还是多发性的，与周围重要组织器官的关系，有无完全手术切除的可能。
目前常用的检查方法有B超检查、CT、MRI、血管造影等。与其它的腹部肿块的诊断不同，对于小儿肝母细胞瘤血管造影具有重要的意义，可以作为手术前介入治疗的手段，也可为手术提供非常有效的影像学指导，但技术要求高，操作较复杂，且给患儿带来一定的痛苦。
（1）CT表现
1）平扫：可见肝实性肿块，多由数个结节聚合成大块状，其边缘为高或等密度，中心呈低密度或高低不等密度。
2）增强扫描：在动脉期增强可见多个结节状增强染色征象，门静脉期肿瘤呈低密度，中心有不规则更低密度区域，为肿瘤坏死所致。有的肿瘤内含类似骨组织成分，CT可显示肝内单个或多个肿物，据数据统计有50%病例有钙化灶。CT平扫示右肝可见巨块状低密度占位性病变，边缘比较光滑，密度不均，内部可见不规则更低密度区域，其内斑点状钙化。增强示肿瘤可见增强，门静脉期肿瘤呈低密度，中心坏死无增强，肝内胆管扩张。
（2）B超检查
超声检查可明确肿块的部位和性质，区别实质性抑或囊性。可以较好地判断门静脉或肝静脉内是否有瘤栓的存在。另外可以作为是否有肾脏、脾内转移的简便易行的检查手段。
（3）MRI检查
诊断价值与CT相仿。其三维成像的影像对肿瘤与肝脏血管和周围器官、组织关系的了解具有重要的意义。MRI还可显示肝母细胞瘤的上皮及间叶成分，对于鉴别肿瘤的性质也较CT为好。
（4）其他检查
胸部的X线平片检查可以了解有无肺转移和横膈抬高。肝脏穿刺活检及腹腔镜在诊断不明或肿瘤巨大不能切除者可以应用，以明确诊断、估计肿瘤范围、是否粘连及侵及周围器官、指导手术前化疗用药等。