结缔组织病的症状和体征的变化很大，取决于突变基因的特异性和核型的表现。对于混合性结缔组织病的患者来说他们出现的临床症状是各不相同的，然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。本病急性发作少见，可以不明原因的发热起病。在疾病的早期，大多数患者主诉乏力，肌痛，关节痛和出现雷诺现象。如果发现患者手或手指肿胀并伴有高滴度的斑点型ANA，就应该严密观察病情的进展，是否会发生MCTD。
1、关节
几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。60%的患者最终发展为明确的关节炎，通常伴有RA常见的关节变形，如尺侧偏斜，天鹅颈畸形和钮扣花畸形，放射学检查缺乏严重的侵蚀性病变，但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。少数患者可出现肋骨侵蚀性改变和屈肌腱鞘炎。50-70%的MCTD患者类风湿因子（RF）阳性。
2、皮肤粘膜
大多数患者在病程中出现皮肤粘膜病变。雷诺现象伴手指肿胀、变粗，全手水肿有时是MCTD患者最常见和最早的表现。有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，尤其是颧部红斑和盘状斑块。粘膜损害包括颊粘膜溃疡，干燥性复合性口生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。硬斑病少见。96%以上的MCTD患者的指纹图形由正常尖形变成半圆形。
3、肌肉病变
肌痛是MCTD常见的症状，但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。有明确炎性肌病的MCTD患者，有时伴高热，其在临床和组织学方面与PM相同，表明疾病活动。
4、心脏
20%的患者ECG不正常，最常见的改变是右心室肥厚，右心房增大和室间传导损害。10-30%的患者出现心包炎，是心脏受累最常见的临床表现，心包填塞少见。早期检测有无肺动脉高压对开始早期治疗很重要。超声多谱勒估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压。以下6条标准中如果具备4条或更多，则可诊断肺动脉高压：⑴劳累性呼吸困难，⑵胸骨左缘收缩期的搏动，⑶肺动脉区第二心音增强，⑷胸片示肺动脉增宽，⑸ECG示右心室肥厚，⑹UCG示右室增大。传导紊乱包括束枝传导阻滞和全心阻滞。
5、肺脏
85%的MCTD患者有肺部受累的证据，但大多数患者没有症状。症状包括呼吸困难、胸痛及咳嗽。胸部放射线检查异常表现包括间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚。最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸CO的弥散功能。间质性肺部疾病通常呈进行性加重，有效容积和肺泡气体交换减少。肺出血也偶有报道。
6、肾脏
25%患者有肾脏损害。高滴度的抗u1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变在MCTD很少发生，通常为膜性肾小球肾炎。有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危像类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。
7、胃肠道
胃肠道受累是有SSc表现的MCTD患者的主要特征。65%以上的患者有症状和食道压力改变，与皮肤损伤的严重程度无关。MCTD的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎。
8、神经系统
中枢神经系统病变并不是MCTD显著的临床特征。与SSc一样最常见的表现是三叉神经病。头痛是常见症状，多数患者可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热，有时伴肌痛，有些表现象病毒感染后遗症。这些患者中有些出现脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。MCTD的无菌性脑膜炎也被认为是一种对非甾类抗炎药（尤其是舒林酸和布洛芬）的高敏反应。脑出血少见。
9、血管
中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是MCTD特征性的血管病变，组织学改变与SSc所见相似。所有MCTD患者有SSc样的毛细血管显微镜下改变，73%患者可见灌木丛组织（bushy organization）。大多数患者有甲皱毛细血管襻的改变如毛细血管扩张，与SSc所见相同。甲皱毛细血管襻的SSc样改变是MCTD与SLE的特征性区别。抗内皮细胞抗体和血清VIII因子相关抗原水平的升高支持MCTD存在血管内皮细胞损伤。血管造影研究发现MCTD患者中等大小血管闭塞发病率高。
10、血液系统
75%的患者有贫血，表现为慢性炎症性贫血。60%的患者Coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。如在SLE所见，75%的患者有白细胞减少，以淋巴细胞系为主，这与疾病活动有关。血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不全相对少见。大多数MCTD患者有高丙球蛋白血症，33%的IgG分子有抗u1 RNP特异性。
