恶性贫血又称为巨幼红细胞贫血，在我国比较少见，病因常由妊娠、哺乳、胃吸收不良、营养不良或口服叶酸拮抗药（具有拮抗二氢叶酸合成酶，使四氢叶酸合成发生障碍的药，如乙氨嘧啶、甲氨蝶呤）所致。
恶性贫血属于核成熟障碍型贫血三组中的一组，国内少见，本病的基本缺陷在于胃内因子分泌障碍。胃内因子产生于胃体和胃底，这是一种胃粘蛋白，有加速维生素B12在小肠粘膜吸收的作用。因此本病患者存在维生素B12吸收障碍，产生维生素B12的相关临床表现。胃内因子缺乏的发病机制尚待阐明，可能与遗传或自身免疫因素有关。
良性贫血有别于恶性贫血，前者是由于缺铁，使血红蛋白（血色素）合成减少，但红细胞不低；后者是缺乏叶酸和维生素B12等造血因子，使幼稚红细胞在发育中的脱氧核糖核酸（DNA）合成出现障碍，细胞的分裂受阻，形成畸形的巨幼红细胞，并伴有神经症状（神经炎、神经萎缩）。
恶性贫血的发病机理目前多认为是遗传因素和自体免疫因素复杂的相互作用的结果。
遗传因素：恶性贫血的发生与种族和遗传显然有关。诸如①本病最多见于北欧的斯堪的那维亚人，特别是瑞典中部的人；②恶性贫血患者血型属于A型者比其他型者多；③约有10%病人，其同一代或不同代的家族中患有同病者超过1人；在家族中有血清维生素B12浓度低于正常，血清或胃液中有自抗体及患有其他自体免疫疾病的发病数都比一般人高。
自体免疫因素：恶性贫血病人同时患有其他自体免疫疾病，如甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退及桥本氏甲状腺炎者较多见。很多患者的血清及胃液中可查出胃的自抗体，如壁细胞抗体，内因子抗体，抗内因子抗体等，这些抗体可直接引起胃粘膜萎缩和维生素B12吸收障碍。
已发现85%的患者血清中存在抗胃黏膜腔壁细胞抗体。有些病例血清、唾液中有抗内因子抗体，这些抗体存在于血清的IgG部分，I型抑制维生素B12与内因于的结合，Ⅱ型在小肠内阻止内因子与受体部位的连接。Goldstom发现恶性贫血的组织相关抗原（HLA）通常为B7t和A3/B7。