病历报告
利迪娅·夏皮拉（Schapira）医师（肿瘤内科）：一位85岁妇女因新近被诊断出乳腺癌而到本院多学科乳腺评估中心就诊。
4周前，一张常规年检的乳房X线照片显示，右侧乳房前部乳晕下区域有成群分布的多个微小钙化，它们是1年前检查后新出现的。2周后，拍摄的第2张乳房X线照片证实了在其右侧乳房乳晕下区域有微小的钙化。6天后，该患者前往一位外科医师处就诊。
该病人报告没有可触及的乳房肿物，也没有分泌物。数年前实施的2次乳房活检标本曾是良性的。该患者12岁时出现月经初潮，并且在48岁时绝经。该患者未生育过，有两个领养的孩子。她有高胆固醇血症、高血压、慢性阻塞性肺疾病、甲状腺功能减退症、夜尿和尿频、胃食管反流病、关节炎、听力丧失和焦虑。
本次评估前2年，该患者因胸腔积液和心包积液入住本院。血浆类风湿因子水平为112 IU/ml（参考范围<30 IU/ml）；抗核抗体（ANA）检测在1：40和1：160稀释时为阳性（参考范围：1：40和1：160稀释时为阴性），斑点型；IgA水平为528 mg/dl（参考范围为69～309 mg/dl）。其他的免疫球蛋白、免疫固定和蛋白电泳试验结果正常，以及其他的自身抗体试验结果阴性。医师实施了软式支气管镜检查和电视辅助胸腔镜手术。胸膜组织的病理检查结果以及胸水的细胞学检查结果均为良性。医师实施了滑石粉胸膜固定术。
（患者）入院前20个月，左肾中极病变组织的病理检查显示为嗜酸细胞瘤（oncocytoma）。本次就诊前14个月，一次经胸超声心动图检查结果正常。该患者使用的药物包括赖诺普利、呋塞米、辛伐他汀、乙酰水杨酸、美托洛尔、丁螺环酮、奥美拉唑、左甲状腺素、考来烯胺、碳酸钙－维生素D，并且还使用了丙酸氟替卡松—沙美特罗定量式吸入器。该患者对氢氯噻嗪和羟嗪过敏。她守寡，是一名退休的工厂工人，没有已知的职业暴露，并且她与养女一起生活。她正接受低盐饮食，每周饮5～9份酒精性饮料，经常锻炼，并已于20年前戒烟。她不使用违禁药物。她使用了一个助听器，因为肩痛偶尔需要有人帮助穿衣，但在其他方面日常生活能够自理。她没有乳腺癌、卵巢癌或遗传性癌症综合征史。
体检时，该患者看起来身体不错。她身高144.8 cm，体重66.7 kg。医师在其右侧乳房大约11点的位置上可摸到2个肿物，每个肿物的直径约为8 mm，1个位于乳晕边缘，另1个硬的肿物，位于右外象限，靠近腋部。没有触及腋部和锁骨上淋巴结肿大。其余的体检结果正常。
医师对两个肿物都进行了细针抽吸活检。取自乳晕肿物标本的细胞学检查显示为恶性的肿瘤细胞，符合导管癌。取自较远端病变组织的标本显示为良性的导管细胞、肌上皮细胞和间质碎片，其特点符合纤维腺瘤。全血细胞计数正常；电解质、钙、葡萄糖、总蛋白、白蛋白和球蛋白的测定值同样正常；肝肾功能试验和凝血试验正常；肾脏和肾动脉的多普勒超声图像正常。心电图显示右束支传导阻滞以及非特异性ST段和T波异常。10天后，该病人被收入本院。两个肿物和部分（右侧）乳头被切除。乳晕下肿物的病理检查显示有下列病变：侵袭性导管癌，1.2 cm×1.0 cm×1.0 cm，3级（共3级）；导管原位癌，3级（共3级），都在侵袭性癌内和靠近侵袭性癌；有两个较小的独立的显微镜下侵袭性癌病灶，直径为0.6 cm和0.9 cm；还有1个透明化的纤维腺瘤。肿瘤细胞为雌激素受体蛋白和孕激素受体蛋白阳性，并且有人类表皮生长因子2型受体（HER2）的过度表达，评分为3＋，表明免疫染色＞中度。没有淋巴管或血管侵犯，最后的切缘为肿瘤阴性。
医师作出了处理决定。
鉴别诊断
海曼·B·马斯医师：我们能否回顾一下影像学检查结果？
海伦·安妮·达历山德罗医师：每年一次的双侧筛查性乳房X线照片显示，在右侧乳房乳晕下有新的钙化。该患者被叫回接受右侧乳房的放大视图检查（图1），视图显示在（右）乳晕下区域有新的、可疑的多形性钙化，根据乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）被分类为4类（0～6类的量表，0类指需进行其他的影像学检查；1类为阴性结果；2类为一个良性的检查所见；3类为很可能是良性的检查所见，需要在短期内进行随访；4类为有一处可疑的异常，建议进行活检；5类为高度提示恶性病的检查所见，建议进行活检；以及6类为已知的、经活检证实的癌）1。我们建议对可疑的多形性钙化进行活检。在（该患者的）右侧乳房上部发现了粗糙的钙化，是一个纤维腺瘤，这一检查所见与以前的检查结果相比没有变化。
病理讨论
埃琳娜·F·布拉赫尔（Brachtel）医师：乳晕下肿物的最初细胞学检查显示是恶性细胞，符合导管癌（图2A）。后续切除（组织）的病理检查显示为侵袭性导管癌，最大径为1.2 cm，3级（共3级）（图2B和2C）。在主要肿物的附近还有2个显微镜下侵袭性导管癌灶，直径为0.6 cm和0.9 cm。该侵袭性癌侵入了乳晕皮肤的平滑肌，但未发现侵入淋巴管和血管。还有几个高级别的导管原位癌灶，其有粉刺状坏死（comedonecrosis）和钙化（图2D）。最后的切缘为肿瘤阴性。根据免疫组化染色，肿瘤细胞的雌激素受体蛋白和孕激素受体蛋白都阳性，并且有HER2（3＋）的强过度表达（图2E和2F）2-6。
治疗讨论
马斯医师：这例85岁守寡的女患者，有1个经乳房X线照相检查发现的、低分化的侵袭性导管癌，其雌激素受体、孕激素受体和HER2阳性，并且此癌已被切除，切缘阴性。在临床上她为淋巴结阴性。她有复杂的医疗史，但功能状态好，经常锻炼，并且能够进行所有的日常生活活动。
在85岁时发现乳腺癌并不罕见。乳腺癌的发病率和死亡率随年龄的增长而明显增加（图3）。而且，美国人口在持续老龄化，到2025年，约20％的人口将≥65岁，医师应预期看到更多的患各种癌的年龄较大的患者。对该患者的治疗引出了数个重要问题：乳房X线照相术筛查在年龄较大妇女中的作用，并存疾病对疾病治疗的影响，以及——最重要的问题——还应提供什么其他治疗。
年龄较大患者中的乳房X线照相术筛查
是否应对这名妇女进行筛查性乳房X线照相检查？随机试验已经证实，在接受每年1次或每年2次筛查性乳房X线照相术的40～70岁妇女中，生存率有所改善7-9，但有关＞70岁妇女的现有资料很少，而且相互矛盾10。乳房X线照相术检出乳腺癌的敏感性、特异性和阳性预测值，均随年龄的增长而增加，因为导管组织被脂肪组织所取代，从而导致乳腺组织的X线透射性增加。一项纳入定期接受乳房X线照相术检查的≥80岁妇女的研究显示，乳腺癌可在分期较低（较早期）时被发现，而且与乳腺癌特异性生存率较高相关。然而，该组其他原因所致的死亡（率）也较低，提示在较健康的患者中进行乳房X线照相术筛查存在偏倚11。
因为停止乳房X线照相术筛查的确切年龄还不确定，以及来自主要的专家组和机构的指南之间存在矛盾，所以将预期寿命（而非年龄）用作建议筛查的依据，似乎是最谨慎的方法。例如，1名处于平均健康水平的85岁妇女，其剩余的生存时间据估计约为5.9年，此间死于乳腺癌的危险为1.2%，但在该年龄组要想预防1例乳腺癌导致的死亡病例，需要拍摄2131张筛查性乳房X线照片，与之相比，在75岁的患者中需要拍摄330张以及在50岁的患者中需要拍摄133张12。筛查还可导致以下情况：进一步影像学检查导致的并发症，在临床上不太可能变得重要的乳腺癌治疗，增添心理苦恼，以及增加费用。因为不太可能在老年患者中进行前瞻性对照研究，所以一个合理的选择是，给没有严重并存症以及估计的预期寿命至少有5年的妇女，每年提供1次筛查13,14。我估计该患者剩下的预期寿命大约是5年15，并且我会在给予乳房X线照相术前与她讨论是赞成筛查还是反对筛查。
并存疾病在年龄较大患者 癌症治疗中的作用
随着年龄的增长出现并存疾病的可能性增加，并且并存疾病对癌症的治疗有深刻的影响。此外，功能评估是安排病人治疗的一个重要部分，并且一次全面的老年人心身评价——包括功能状态、认知、社会支持、心理状态、营养状况、使用药物（多药疗法）以及并存内科疾病的多学科评估——可预测除癌症以外其他原因导致的并发症发生率和死亡率16。日常生活活动的功能评估可被快速完成，并且可提供与发病率和死亡率有关的独立信息17,18。
该患者有数个可缩短其寿命的并存疾病：高血压、慢性阻塞性肺疾病以及关节炎。她还有高胆固醇血症、甲状腺功能减退症、夜尿和尿频、胃食管反流病、听力丧失、焦虑、一种未辨别出的肺部疾病，以及一个肾嗜酸细胞瘤15,19。这些疾病中至少数种有可能增强辅助性全身乳腺癌治疗的毒性作用，特别是化疗。更糟的是，任何治疗相关的不良反应还会对她的生活质量有明显的影响，这些不良反应或许将她从功能上的独立转变为功能上的依赖。如果她对她养女的连续照顾变得依赖，则该患者需要家庭以外照顾的可能性更大。对像此例患者一样的病例在开始治疗前，应考虑作一次全面的老年病学评估。
局部和区域性治疗
该患者接受过一次成功的病灶切除术，临床上为淋巴结阴性。局部和区域性治疗的其他选择包括：前哨淋巴结活检和乳房照射。一项大型研究纳入腋下淋巴结清扫术前没有接受全身治疗或接受了最小限度全身治疗的患者，癌的直径为1～2 cm，临床上淋巴结阴性，结果显示23%的患者有1～3个阳性淋巴结，以及11%的患者有≥4个阳性淋巴结20。相对应的5年生存率分别为87%和66%。考虑到该患者的预期生存期，她有≥4个阳性淋巴结的可能性小，在年龄较大、有激素受体阳性肿瘤的患者中，腋下（淋巴结）复发罕见，而且发现阳性的淋巴结不可能对她的治疗或生存产生明显的影响，基于这个事实，我不建议进行前哨淋巴结活检。
在年龄较大、有一个小的已被手术切除的乳腺癌妇女（正如此例病人）中，乳房照射的作用还有争议。在有20或没有22照射的情况下，年龄较大的妇女出现同侧乳腺癌复发的危险低于较年轻的妇女，尤其是有小的激素受体阳性肿瘤的妇女。一项大型、随机试验纳入了年龄较大的妇女，她们有小的、激素受体阳性、淋巴结阴性的肿瘤，这些肿瘤已接受病灶切除术和他莫昔芬治疗，结果显示，额外增加乳房照射并无生存益处22，两组94%的死亡病例是由非乳腺癌原因所致。一项大型的荟萃分析显示，在病灶切除术基础上增加乳房照射，不能提高局部或区域性复发危险低的乳腺癌患者的15年生存率23。根据以上数据以及在无照射的情况下该患者的局部复发危险低（<10%），在这例患者可安全地省略照射疗法。
全身辅助疗法
该例有激素受体阳性癌的患者是否应接受内分泌疗法？最近的一项荟萃分析涉及了早期乳腺癌试验者协作组进行的辅助疗法试验，结果显示，与不用他莫昔芬治疗相比，辅助性他莫昔芬疗法显著增加了患早期激素受体阳性乳腺癌的≥70岁女患者的无复发生存率（绝对年复发危险下降51%）和总生存率（绝对年死亡危险下降37%）（图4）24。在绝经后妇女中，用芳香酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑和依西美坦）进行辅助治疗，与使用他莫昔芬相比，前者在无复发生存率（而非总生存率）方面有显著提高（约提高3%～5%）25。与他莫昔芬不同，芳香酶抑制剂与子宫内膜癌或血栓栓塞不相关，但它们的使用的确可增加骨折的危险。我会为该患者选择一种芳香酶抑制剂，因为其毒性作用谱对患者更有利，但我还会与她讨论有关这些药物比他莫昔芬费用高的问题。如果推荐使用内分泌药物，则询问该患者的依从性以及确保她在服药很重要26。
是否给该患者使用辅助化疗还存有争议，因为在老年患者中使用化疗有增加不良反应的可能性27,28。对关于早期乳腺癌辅助化疗的随机试验进行的最大一项荟萃分析24，纳入了数目不够的≥70岁的妇女，不足以清楚地说明在这一年龄组中的化疗益处，但提示该益处与其他绝经后患者中的获益相似。对4项随机研究进行的一项分析显示，当使用较新、较强的化疗方案时，年龄较大患者的获益与较年轻患者的获益相似29。然而，约有1%的年龄较大的患者死于治疗相关的毒性作用。
给这例患者用曲妥珠单抗如何？在HER2阳性的早期乳腺癌患者中，在化疗基础上加用曲妥珠单抗已导致其生存情况有显著改善30-32。对于该患者的一个重要问题是担心她的HER2状态对复发危险的影响。来自患有HER2阳性、激素受体阳性小肿瘤患者的资料前后矛盾，其中一项研究显示，HER2状态对复发危险没有重大影响33。此外，使用曲妥珠单抗有发生充血性心力衰竭的危险，虽然这一危险小，但随年龄的增长而增加34。出于这些原因，我不会推荐该患者联合使用化疗和曲妥珠单抗。如果一个前哨淋巴结的活检标本显示为淋巴结阳性，则复发危险将会增加，但很可能不会对她的生存产生重大影响。化疗联用曲妥珠单抗的绝对益处仍较小，而且毒性作用增加的危险将有可能抵消其潜在的益处。
总结
这例有重要并存症的85岁患者被发现有一个小的、高级别、临床淋巴结阴性、激素受体阳性、HER2阳性的乳腺癌。在我看来，对她的癌最好单纯采用1种芳香酶抑制剂的内分泌疗法来进行处理。或可以考虑使用他莫昔芬。放射疗法可以提供，但不可能使（患者的）生存情况有任何改善。我不会推荐联合使用化疗和曲妥珠单抗，因为危险有可能大于益处。
南希·李·哈里斯医师（病理科）：有任何问题吗？
一位医师：您是如何预测并存症对生存的影响的？
马斯医师：数位研究者已对下列情况进行过描述：乳腺癌患者中的年龄相关性并存症5，以及将功能状态与生存情况联系起来的量表36。一例与该病例年龄相同的患者平均有4种或5种并存症。许多肿瘤科医师和老年病学医师的一个主要目标是，设计一个易于使用的并存症量表或功能量表，以网络为基础，并能使繁忙的临床医师容易估计并存病以及功能降低对（患者）生存的影响。协作试验组癌症和白血病研究组B目前正在将一个简短的、大部分自我管理的老年人心身评价（系统），作为一种预测年龄较大患者的转归以及毒性作用的工具进行评估，并且希望数年后该评价系统将拥有一个可使用的量表，其能够精确地估计年龄较大的癌症患者的生存。
埃里克·P·温纳医师（达纳—法伯癌症研究所肿瘤内科）：在用细针抽吸活检确诊后，考虑到该患者相对短的预期寿命，她可能已经接受了单纯内分泌治疗；如果其乳腺癌进一步发展，那么她可接受手术。她不太可能死于癌症。
马斯医师：在经组织活检确诊后，在单纯使用内分泌疗法治疗年龄较大妇女的乳腺癌方面，医师们已有了丰富的经验。文献表明，接受该方法治疗患者的生存情况，与开始接受手术治疗患者的生存情况相似。然而，大多数单纯使用内分泌疗法的病人，肿瘤将在5年内进展而需要手术治疗38。因此，对于一例估计生存期≥5年的患者，切除原发肿瘤很可能是最佳选择，就像在该患者进行的那样。
一位医师：您担心这例患者的骨质疏松症和骨折危险增加（与芳香酶抑制剂疗法相关）吗？
马斯医师：每年死于乳腺癌的病例达40000例，而死于骨折的病例数与之相似。我想肿瘤科医师对此类病人（如此例病人）的骨质丢失已有充分的了解。我会对该病人进行一次基线骨密度评估，如果结果显示骨质减少（或骨质疏松症），我会考虑用口服二膦酸盐的疗法，并且继续口服补钙和维生素D 39。口服二膦酸盐在接受芳香酶抑制剂的妇女中，可有效预防进一步的骨丢失，或者使进一步骨丢失降至最小程度。或者，他莫昔芬也许可改善这例患者的骨密度，但会增加其子宫内膜癌和血栓栓塞的危险。
哈里斯医师：夏皮拉医师，您能告诉我们您是如何处理该病人的癌的吗？她目前的情况怎样？
夏皮拉医师：我们讨论了是否采用前哨淋巴结活检来完成她的（乳腺癌）分期，并且我们还讨论了放疗和辅助内分泌治疗的作用。经多学科讨论后，我们建议她避免接受进一步的手术，并完成局部放射治疗，随后使用芳香酶抑制剂阿那曲唑进行内分泌治疗。这种治疗与一个可接受的不良事件谱相关，在她初次就诊后18个月，仍处于临床缓解状态。她的骨密度正常，并且我们已启用了二膦酸盐疗法。我们打算继续用阿那曲唑并且每年对她进行一次随访。
解剖学诊断
乳腺侵袭性导管癌，3级（共3级），雌激素受体阳性，孕激素受体阳性，以及HER2阳性。