原发性胆汁性肝硬化(primmTbiharycirrhosis，PBC)是以肝内小胆管进行性、非化脓性、破坏性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病，可发展至肝纤维化及肝硬化。近年来，关于PBC的发病机制、诊断及治疗有较多的报道，也取得了一定的进展。
一、发病机制
PBC的发病机制尚未完全阐明．但目前认为可能是遗传和环境因素相互作用导致免疫耐受丧失，从而启动了针对肝内胆管上皮细胞的自身免疫反应所致。在关于PBC遗传因素的众多研究中，白细胞介素-12(IL-12)基因多态性与PBC的关系尤其引人瞩目。研究发现IL-12A(编码IL-12-α)、IL-12受体B2(编码IL-12受体β2)以及人类白细胞抗原基因变异是PBC发生风险的最相关位点。敲除IL-12p40的小鼠，免疫性胆管炎的组织学表现减轻、肝内促炎症因子明显减少。因此证明，IL-12在PBC的发病中起重要作用，并提示能够选择性抑制IL-12信号通路的药物有可能在PBC的治疗中发挥重要作用。
抗线粒体抗体(anti-mitochondrialantibody，AMA)不仅是诊断PBC的最重要免疫学标志物，也在其发病机制中起重要作用。长期以来一个不好解释的现象是，AMA所针对的靶抗原成分一线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2(PDC-E2)广泛分布于各系统和器官，但却能特异性地导致胆管上皮细胞损伤。人肝内胆管上皮细胞在凋亡过程中可以使线粒体内膜上的PDC-E2移位至其凋亡小体，并且使后者保持完整的免疫学特性，从而被AMA识别；而在其他上皮细胞如Hela细胞系、CaCo-2细胞系、角化上皮细胞、支气管上皮细胞，均未发现能与AMA结合的PDC-E2。除PDC-E2外，AMA所针对的其他靶抗原如侧链二氧酸脱氢酶复合体E2(BCOADC-E2)、2-氧戊二酸脱氢酶复合体E2(OGDC-E2)和2,4-双烯酰辅酶A还原酶1，也可以移位至入肝内胆管上皮细胞的凋亡小体并保持完整的免疫学特性。这些发现似可解释为什么AMA所针对的靶抗原广泛存在，却只对胆管上皮细胞造成损伤，但是，尚不清楚这些抗原是如何由线粒体移位到凋亡小体的。
除上述发现，PBC患者的巨噬细胞、胆管上皮细胞凋亡体、AMA三者共培养可以导致大量炎症因子产生。炎症因子的产生可被抗-CD16所抑制，提示其主要来自于巨噬细胞。此外，这种三联体能显著增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的表达，从而诱导胆管上皮细胞凋亡。
综合上述研究结果可提出如下假设：在有遗传易感性的个体，胆管上皮细胞凋亡体上的PDC-E2等自身抗原成分刺激机体产生AMA，并被AMA所识别和结合。进而刺激巨噬细胞产生大量肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体和炎症因子，后者又导致其他胆管上皮细胞的凋亡和炎症，从而造成持续的局部炎症反应，最终形成慢性肝内中小胆管损伤。然而，这一假说的不足之处是无法解释AMA阴性PBC的发病机制。
二、免疫学诊断
AMA是诊断PBC的特异性指标。临床上常用的检测方法是间接免疫荧光法(indirectimmuno-fluorescence，IIF)及酶联免疫吸附法(ELISA)，其阳性率约90％。为了提高AMA检测的阳性率，研究者不断尝试新的检测方法。新的酶联免疫法(抗-M2-3EELISA)，混合纯化的PDC及包含PDC-E2、BCOADC-E2和OGDC-E23个E2亚基的杂交体(MIT3)作为靶抗原，发现其检测阳性率高于传统的ELISA及IIF。
除AMA外，抗核抗体(antinuclearantibody，ANA)亚类也是诊断PBC的重要标志。对于PBC较特异的抗核抗体包括抗-Spl00、抗-gp210、抗-P62、抗核板素B受体等，虽然其阳性率较低，但对于AMA阴性的PBC有较好的诊断价值。新近研究发现抗-Spl40也是诊断PBC的特异性抗体。双免疫球蛋白酶联免疫吸附法(dualisotypeIgG，IgAELISA)也已商品化(PBCScreen)，其可以提高PBC特异性抗体(抗-MIT3、抗-gp210、抗-Spl00)检测的阳性率。
ANA亚类检查不仅在诊断中具有价值，对疾病进展的预测也有一定的帮助。抗-gp210阳性是进展为肝功能衰竭的危险因素，而抗着丝点抗体与门静脉高压的发生相关。
三、PBC的治疗
到目前为止，熊去氧胆酸(ursodeoxychoficacid，UDCA)仍是治疗PBC最有效的药物。早前的报道认为UDCA能够改善生物化学和临床指标，但并不能真正改善患者的远期生存率和对肝移植的需求。近年研究结果显示，对UDCA生物化学应答较好的PBC患者的生存率与健康对照组相似，而对UDCA治疗无应答者的生存率明显低于健康对照组。另外，UDCA治疗早期的生物化学应答情况对于预测其远期疗效有重要意义。
对UDCA生物化学应答欠佳的患者，目前尚无统一的治疗方案。已有多项研究探索应答欠佳患者的治疗方法，包括甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、贝特类药物、他汀类药物、水飞蓟素、大剂量UDCA等，但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研究证实。2009年欧洲肝病学会指南建议对于UDCA应答不佳且无肝硬化(组织学分期1-3期)者可给予UDCA联合布地奈德(6-9mg／d)治疗。2009年美国肝病学会指南对生物化学应答欠佳的患者并未给予推荐意见，但在指南发布1个月后，参与编写指南的Kaplan和Poupon教授补充说明了关于生物化学应答欠佳患者的免疫制剂使用问题，他们认为加用免疫抑制剂治疗对UDCA应答欠佳的PBC患者获益高于风险。目前对于PBC发病机制已有更深入的理解，但尚有许多问题需要回答，对于AMA阴性的PBC患者，尚需更好的诊断指标；对于UDCA应答不佳的PBC患者，尚需积极探索新的治疗药物和新的治疗方法。