近日，来自日本庆应义塾大学医学院的研究人员发现，在人类及老鼠体内，p53/p66Shc介导的信号促进了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发展。相关研究成果于5月28日在线发表在Journal of Hepatology上。
p53基因是一种抑癌基因，是细胞生长周期中的负调节因子，与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有关。p53基因的突变(缺失)是人类肿瘤的常见事件，与肿瘤的发生、发展有关。一般认为，p53的过表达与肿瘤的转移、复发及不良预后相关。
在这项研究里，为了阐明非酒精性脂肪性肝炎中p53的作用，研究人员给予了野生型及p53缺陷型雄鼠以缺乏甲硫氨酸及胆碱的食物，连续喂养八周后诱导得到了营养性脂肪性肝炎模型。随后，他们评估了正常肝组织及非酒精性肝病(NAFLD)患者的mRNA表达谱。
在原代培养的肝细胞，转化生长因子(TGF)-β处理后，他们发现，p53及p66Shc信号增加，结果导致了显著的活性氧(ROS)累积及细胞凋亡。而p53缺陷则抑制了TGF-β诱导的p66Shc信号、ROS积聚、以及肝细胞凋亡。
研究发现，在小鼠NASH模型体内，肝细胞内p53及p66Shc信号增强。而p53缺陷则抑制了增强的p66Shc信号，减少了肝内脂质过氧化反应以及凋亡的肝细胞数目，改善了营养性脂肪性肝炎。
此外，对比于正常肝组织标本，人NAFLD肝脏标本内p53、p21以及p66Shc的表达水平被显著的提升。在NAFLD患者中，对比于单纯脂肪变性群体，那些具有NASH的人群具有更高的肝内p53、p21以及p66Shc的表达水平。这表明p53及p66Sh表达水平之间存在着显著的关联。
总的来说，在肝细胞内，p53通过控制p66Shc信号、ROS水平以及细胞凋亡，调节了脂肪性肝炎的进展。而且，这些过程都可能是被TGF-β所参与调节的。此外，Toshifumi Hibi表示，该研究结果表明p53/p66Shc将能够成为一个有潜力的靶点来治疗非酒精性脂肪性肝炎。