临床上所有糖尿病降糖药物都可能发生副作用，并因药物类别和具体药品不同而异。总体而言，降糖药益处大于风险，但仍有一定比例应用降糖药的患者出现副作用，包括低血糖、体重增加、胃肠道不良反应、水肿等不良反应。据美国中毒控制中心协会（AAPCC）2010年的中毒数据，降糖药引发的案例近20000例，其中双胍类药物引发的案例7503例，胰岛素为6080例，磺脲类药物为3998例，TZD为1101例，其他或未知的降糖药为1235例。重视降糖药的安全性，不仅是顺应患者利益至上的大形势，同时也是保护医生的最佳选择。
1、低血糖
•原因 2型糖尿病患者发生低血糖的主要原因是降糖药物的应用。磺脲类、格列奈类促泌剂、胰岛素可以增加低血糖风险；而双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等药物单用一般不发生低血糖。其他危险因素还包括老年、病程长、饮食不规律等。
•诊断标准和临床特点 接受治疗的糖尿病患者，血糖≤3.9 mmol/L即诊为低血糖。按症状可以分为严重低血糖、症状性和无症状性低血糖。老年患者发生低血糖时可表现为行为异常或其他非典型症状。部分患者屡发低血糖后，可表现为无先兆症状的低血糖昏迷。
•解决办法 熟悉低血糖的可能诱因和临床特点；熟悉常见降糖药的低血糖发生风险，合理选择用药方案；指导患者饮食、运动和药物的合理配合，加强自我血糖监测等，可有效降低低血糖发生风险。
2、体重增加
•原因 多项研究显示，体重增加是胰岛素、促胰岛素分泌剂和TZD类药物治疗的常见副作用。引起体重增加的机制包括药物的胰岛素同化作用（促进脂肪、蛋白质和糖原合成，引起饥饿感和热量摄入增多），以及体液潴留。
•研究结果 UKPDS研究结果显示，磺脲类药物使患者平均体重增加约1.7 kg；ADOPT研究显示，格列本脲组患者平均体重增加约3.3%；双胍类和α糖苷酶抑制剂可以降低体重。
•解决办法 对于肥胖患者，避免首选上述药物治疗。临床治疗时，使用利尿剂可减轻水钠潴留，加强饮食控制和增加运动有助于减少体重的增加。
3、胃肠道不良反应
•原因 二甲双胍所致消化道反应较常见，发生率为5%~20%；α糖苷酶抑制剂亦可导致胃肠胀气和肠鸣音亢进等不良反应，但在ACE研究中，α糖苷酶抑制剂组基本没有因为胃肠道不良反应而退出研究者。
•临床表现 消化道不良反应包括异味、恶心、厌食、腹胀、腹痛、大便稀薄等；多出现在用药初期或空腹用药时。
•解决办法 α糖苷酶抑制剂相关胃肠道不良反应是因其抑制小肠壁细胞α糖苷酶的活性，使碳水化合物的吸收变慢，过多的碳水化合物进入结肠后被发酵所致，故可通过采用“小剂量开始，逐渐增量”的给药方式（第1周25 mg，3次/日;第2周50 mg，3次/日），使患者逐步耐受。
4、心血管安全性
•原因 既往研究显示，罗格列酮可导致糖尿病患者心肌梗死（MI）风险和心血管死亡风险增加。大型研究的部分亚组分析显示双胍类、α糖苷酶抑制剂治疗降低心血管事件发生率。目前，正在进行一项以中国为主的全球多中心随机对照双盲研究（ACE），旨在判断阿卡波糖是否能够降低明确的心血管疾病合并糖代谢异常患者的心血管相关发病率和死亡率。
•数据 美国食品与药物管理局（FDA）与流行病学办公室观察家计算，1999-2006年间可能因罗格列酮治疗导致的主要心血管事件为4.1~20.5万例次。
•现状与对策 2010年9月23日，欧盟药品管理局（EMA）发布信息，建议暂停罗格列酮、罗格列酮和二甲双胍复方制剂、罗格列酮和格列美脲复方制剂的上市许可，同日FDA发布信息，严格限制罗格列酮的使用。随后我国国家食品药品监督管理局（SFDA）也提出警惕罗格列酮心血管系统不良反应，建议严格规范其临床使用。
5、肝功能损害
•原因 TZD是一种胰岛素增敏剂，通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），增加胰岛素对周围组织器官的敏感性，改善胰岛素抵抗。早期上市的曲格列酮可引起严重肝损害。可能机制包括肝细胞对TZD的超敏反应和代谢异常等途径。而对于现在临床上使用的罗格列酮和吡格列酮，未发现肝损害不良反应。
•数据 据报道，在日本，有153例与使用曲格列酮有关的重度肝炎和8例死亡；在美国，使用该药者中也出现61例死亡病例和7例接受肝移植者，因此曲格列酮于2000年在美国撤市。
•解决办法 血清转氨酶升高（丙氨酸氨基转移酶>正常上限2.5倍）者禁用 TZD类药物。对于伴有 肝肾功能不全的糖尿病患者，避免使用口服降糖药物。
6、膀胱癌
•原因 2011年11 月8 日，SFDA提醒医务人员关注吡格列酮可能引起膀胱癌风险。
•解决办法 SFDA建议医生定期评估吡格列酮的治疗效益，权衡用药利弊；膀胱癌患者或有膀胱癌病史者应避免使用此药；尽量使用低剂量的吡格列酮；长期或高剂量使用该药者，应定期进行检查；使用吡格列酮过程中若出现血尿、尿频、尿急或排尿疼痛等症状，应立即就诊。
7、乳酸酸中毒
乳酸酸中毒是双胍类最严重的不良反应，对于使用非常广泛的二甲双胍，乳酸性酸中毒发生率很低， 但一旦发生后果严重，患者死亡率高达50%。
对于肾功能不全、肝功能障碍、心肺功能不全等患者，禁用二甲双胍。二甲双胍也不能用于接受外科手术治疗和应用碘造影剂检查前后2天的患者。