原发性胆汁性肝硬化病因和发病机制确切病因尚不清楚，一般认为该病是一种自身免疫性疾病，细胞免疫和体液免疫均发生异常。抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应使T细胞打破自身耐受，激活的CD4和CD8T淋巴细胞持续损伤胆小管，肝细胞和胆管上皮细胞HLAⅡ类分子表达上调，使其对激活的T淋巴细胞敏感性增强，加重了免疫介导的细胞损伤。体液免疫异常主要表现为抗线粒体抗体的出现，90%以上的原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体阳性，此抗体识别的抗原主要分布于线粒体内膜上，是2-酮酸脱氢酶复合体成分，包括丙酮酸脱氢酶E2亚单位（thepyruvate dehydrogenase E2 complex，PDC-E2）、支链2-酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（branched-chain 2-oxo-acid dehydrogenase E2 conlplex.BCKD-E2）、酮戊二酸脱氢酶复合物E2亚单位（ketoglutaric acid dehydrogenase E2 complex，OGDC­­-E2）和二氢硫辛酰胺脱氢酶结合蛋白（dihydr01i130amide dehydrogenase_bindingprotein，E3BP）。在原发性胆汁性肝硬化患者抗线粒体抗体和肝内浸润的T细胞针对的主要抗原是PDC-E2。另外，环境因素也参与PBC的发生，病毒、细菌、化学物质等可通过分子模拟（molecular mimicry）打破机体对线粒体抗原的自身耐受，启动自身免疫反应。PBC患者一级亲属的患病率明显增加，提示该病可能具有遗传易感性。
病理
PBC典型病理表现为非化脓性胆管炎或肉芽肿性胆管炎，以小胆管破坏为主。肉眼可见肝脏肿大，呈墨绿色，表面平滑或呈细颗粒状，随疾病进展表面呈结节状。肝脏病理改变可分为四期，各期表现可有交叉：Ⅰ期（胆小管炎期）：主要表现为小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症，受损胆管上皮细胞皱缩出现空泡样变，其周围有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和少量嗜酸粒细胞浸润，而使汇管区扩大，在汇管区内可有淋巴滤泡形成。肝实质无明显受累，无胆汁淤积。Ⅱ期（胆小管增生期）：特点为小胆管不典型增生，肉芽肿形成，小叶间胆管消失，炎症从汇管区侵入肝实质，有碎屑样坏死或称界面性肝炎，可有淤胆现象，以汇管区周围明显。Ⅲ期（纤维化期）：表现为进展性纤维化和瘢痕，相邻门静脉之间出现纤维间隔，胆汁淤积更严重。Ⅳ期（肝硬化期）：肝细胞呈局灶性坏死，汇管区的纤维间隔延伸，相互连接，纤维组织向小叶内伸展分割形成假小叶和大小不等的再生结节。