对乙酰氨基酚药物对肝损害是最主要的不良反应，其次是引起肾衰，此外也可能导致血小板减少、哮喘发作等症状。根据FDA统计，在1998年至2003年间，对乙酰氨基酚过量服用是导致病人肝衰竭的主要原因。美国疾病控制中心在2007年也曾经发布报告称，全美每年有1600起急性肝功能衰竭，其中对乙酰氨基酚过量服用是最大缘由。在我国，国家药品不良反应监测中心日常监测未发现使用含对乙酰氨基酚药品存在导致严重肝损伤的突出风险。由于对乙酰氨基酚已经上市很长时间，其使用的广泛性和个体使用的差异（例如偶尔使用与长期使用），导致很难确定其严重不良反应发生的频率。所以如果有下面情况的患者，要尤为警惕。
1，在24小时内服用超过处方规定剂量药物的患者
含有对乙酰氨基酚非处方药可以任意购买，患者容易同时购买多种含有对乙酰氨基酚的药物，叠加用药极易导致摄入过量，日积月累就会产生肝毒性和肾毒性。FDA自2011年起开始要求制药企业将对乙酰氨基酚的含量控制在每单位325毫克以内，但截止至2014年1月14日，市场上仍有部分单位对乙酰氨基酚含量超过325毫克的药物正在流通销售。
在无其他药物或无酒精干扰情况下，对乙酰氨基酚的安全剂量为：成人口服每次300-600毫克，最大日剂量不超过4000毫克，退热疗程不宜超过3天，镇痛疗程不宜超过5天。儿童12岁以下按体重每次10-15mg/kg，疗程不宜超过3天。
2，同时服用超过一种含对乙酰氨基酚成分药物的患者
国内多家知名品牌感冒药如新康泰克、百服宁、白加黑、泰诺、银得菲、克、感康、康必得等都含有乙酰氨基酚。有些中成药里也添加了这一成分，例如三九牌感冒灵胶囊，看起来是中成药，但每粒胶囊同样含有100mg对乙酰氨基酚。而许多患者不了解这一点，喜欢几种药一起吃来加强治疗效果。
3，在服用含对乙酰氨基酚成分药物时饮用含酒精饮料的患者。
对乙酰氨基酚在体内与酒精相遇，可以使对乙酰氨基酚有毒代谢物过量产生，严重时可导致肝坏死。在含有对乙酰氨基酚的OTC药品中，其药品说明书上都注明了“服用本品期间禁止饮酒”或“本品不能与酒及含有酒精的饮料同服”的警示语。如需饮酒，也至少得与服药时间间隔三四个小时。
4，自身代谢有问题的患者
在人体内代谢时会产生一种中间体，如果不能被人体完全代谢掉，就会对肝脏和肾脏产生严重损伤，甚至造成死亡。假如患者的内分泌或是代谢有问题，那么对人体产生的毒性将更大。
由于良好的镇痛祛热疗效，对乙酰氨基酚药物使用普及度很高，虽然作为非处方药，用药是比较安全的，但是使用不当也会产生不良反应或严重的肝毒性和肾毒性。
