本病为常染色体隐性遗传,突变基因位于12号染色体长臂(12q24.1),该基因的微小变异即可引起发病,并非由于基因缺失。系由两个杂合子的婚配而导致的遗传性疾病,以近亲结婚的子代为多见,患儿同胞约40%患病。迄今已经发现400余种PAH基因突变,包括缺失、错义突变、无义突变、同义突变等,中国人群中已报道70种以上基因突变。在苯丙氨酸羟化作用过程中除了PAH外,还必须有辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)的参与,人体内的BH。来源于鸟苷三磷酸(GTP),在其合成和再生途径中必须经过鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP cyclohydrolase 1,GTP-CH)、6一丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase,6-PTPS)和二氢生物蝶呤还原酶(dihydropteridine reductase,DHPR)的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14qll、4p15。 1-p16.1;6-PTPS的编码基因位于llq22。 30上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活力缺陷,致使体内苯丙氨酸发生异常累积。
根据生化缺陷的不同可分为
(1)典型PKU:先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷。绝大多数本病患儿为典型PKU。
(2)四氢生物蝶呤( tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏型:是由鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6一丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-PTPS)或二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)等酶缺乏所致。
(3)一过性轻度高苯丙氨酸血症:多见于早产儿,是苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致。
(4)苯丙氨酸转氨酶缺乏:虽然血苯丙氨酸含量增加,但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不增高,给予负荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。
(5)二氢蝶呤还原酶缺乏:酶活性完全或部分缺乏,除影响脑发育外可使基底节钙化。
(6)二氢蝶呤合成缺陷:缺乏甲醇氨脱水酶或其他多种酶。
(7)持续性高苯丙氨酸血症:见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿症杂合子,血苯丙氨酸增高。