本病为常染色体隐性遗传，突变基因位于12号染色体长臂（12q24.1），该基因的微小变异即可引起发病，并非由于基因缺失。系由两个杂合子的婚配而导致的遗传性疾病，以近亲结婚的子代为多见，患儿同胞约40%患病。迄今已经发现400余种PAH基因突变，包括缺失、错义突变、无义突变、同义突变等，中国人群中已报道70种以上基因突变。在苯丙氨酸羟化作用过程中除了PAH外，还必须有辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的参与，人体内的BH。来源于鸟苷三磷酸（GTP），在其合成和再生途径中必须经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP cyclohydrolase 1，GTP-CH）、6一丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase，6-PTPS）和二氢生物蝶呤还原酶（dihydropteridine reductase，DHPR）的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14qll、4p15。 1-p16.1；6-PTPS的编码基因位于llq22。 30上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活力缺陷，致使体内苯丙氨酸发生异常累积。
根据生化缺陷的不同可分为
（1）典型PKU：先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷。绝大多数本病患儿为典型PKU。
（2）四氢生物蝶呤（ tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏型：是由鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP-CH）、6一丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-PTPS）或二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等酶缺乏所致。
（3）一过性轻度高苯丙氨酸血症：多见于早产儿，是苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致。
（4）苯丙氨酸转氨酶缺乏：虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不增高，给予负荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。
（5）二氢蝶呤还原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影响脑发育外可使基底节钙化。
（6）二氢蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脱水酶或其他多种酶。
（7）持续性高苯丙氨酸血症：见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿症杂合子，血苯丙氨酸增高。
