熊脱氧胆酸(ursodeoxycholicacidUDCA)为亲水性胆汁酸,具有利胆、细胞保护、抗凋亡、抗氧化和免疫调节等重要作用,是目前唯一被FDA批准用于治疗胆汁淤积性肝病的药物,已广泛地用于临床各种肝病治疗,取得了较好的疗效。UDCA治疗肝病的机制:UDCA治疗肝病的机制尚未完全阐明,可能与下列作用有关。2.1利胆作用:UDCA可通过以下机制来促进胆汁酸分泌。〔1〕与疏水性胆汁酸相反,UDCA能增加胆固醇合成限速酶HMGCoA还原酶的活性,促进肝细胞合成胆固醇,而且还可促进胆固醇7α位的羟化,这是胆固醇转变成胆汁酸的限速步骤,由此增加胆汁酸的分泌[26]。(2)UDCA可通过插入携带转运蛋白的囊泡到胆小管膜而刺激分泌。这个过程由细胞外钙离子和蛋白激酶C(PKC)组成的复杂网络调控。如在原代培养的鼠肝细胞,牛黄熊脱氧胆酸(TUDCA,UDCA的衍生物)能诱导肝细胞外钙离子持续升高,刺激肝细胞持续的分泌胆汁酸。TUDCA还能诱导PKC的α异构体转位到细胞膜,和激活膜相关PKC,促进肝细胞分泌胆汁酸。(3)UDCA可促进丝列原激活蛋白激酶的激活,增加胆小管胆汁酸的分泌,这一作用与PKC无关[27]。2.2细胞保护作用:胆汁淤积性肝病主要是由疏水性胆汁酸即鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和石胆酸积聚引起。这些物质既然通过“去垢作用”引起肝细胞坏死,也能诱导肝细胞凋亡。UDCA的细胞保护作用包括:(1)通过刺激受损的肝细胞分泌胆汁酸和竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的吸收,从而使UDCA成为血清和胆汁中的主要胆汁酸。由此显著抑制疏水性胆汁酸盐诱导的鼠肝细胞凋亡和坏死。(2)UDCA通过竞争性的取代细胞膜和细胞器上的毒性胆汁酸分子,阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的直接损害。(3)UDCA通过与膜非极性结构域结合,UDCA结合物吸附于膜的脂-水相界面,从而维持膜极性的稳定和阻止疏水性胆汁酸对膜的损害。2.3抗氧化作用:疏水性胆汁酸盐能激活Kuffer氏细胞,致其分泌活性氧(ROS)。ROS可通过脂质过氧化作用致肝细胞膜损害,UDCA可抑制由疏水性胆汁酸引起的Kuffer氏细胞激活,另外,UDCA能增加肝细胞内谷胱甘肽和巯基蛋白水平,而保护肝细胞免受氧化剂的损伤,因此,UDCA可作为一个抗氧化剂[28]。2.4抗凋亡作用:广泛的肝细胞凋亡是胆汁淤积性肝病的主要特征之一。原代大鼠肝细胞与脱氧胆酸(DCA)孵育6时,可诱导明显肝细胞凋亡,当同时加入UDCA时,可使肝细胞凋亡的数量减少80%。鼠在体实验也证明了这一点,当给大鼠喂食疏水性胆汁酸一段时间后,可诱导明显的肝细胞凋亡,而同时加喂UDCA时,肝细胞凋亡显著减少。UDCA不仅可抑制DCA诱导的肝细胞凋亡,还可抑制由乙醇、FASL和TGF-β等诱导的凋亡。提示UDCA具有广普的抗凋亡效应,维持线粒体膜的稳定和抑制线粒体膜通透性通道的形成是其抗凋亡的主要机制[24][28]。2.5免疫调节作用:在PBC和肝外胆汁淤积的病人,肝细胞和胆管细胞HLAⅠ和Ⅱ类抗原的表达增加。鹅脱氧胆酸和其他疏水性胆汁酸可直接上调MHCⅠ和Ⅱ基因。UDCA可通过取代肝细胞表面的疏水性胆汁酸和降低其在胆汁酸池中的比例而下调MHC基因。有报道UDCA可激活糖皮质激素受体(GR)并将这些受体从胞浆转运到胞核内。而激活的GR能调控不同的靶基因的表达。UDCA能通过激活GR受体,抑制γ-IFN诱导的MHCⅡ类分子启动子的激活。因此,UDCA可抑制疏水性胆汁酸诱导的MHCⅠ、Ⅱ类分子的表达。UDCA治疗的PBC病人,其HLAⅠ和Ⅱ类分子的表达水平明显降低,由此减少了CTL细胞对自身组织的损伤[27]。除了对MHC基因作用外,UDCA还能抑制IG和外周血单核细胞因子过量分泌。PBC病人大多有抗脂质A抗体IgM增高,这是一种内原性毒素,具有很强的免疫原性。这种抗体多聚集于PBC病人的胆管内皮,UDCA可通过抑制IgM的产生而减轻胆管细胞炎症。UDCA治疗还可减少PBC病人门脉区嗜酸性粒细胞的浸润、并抑制其脱颗粒。

结石的治疗与预防卵磷脂胶囊,胆结石的“消化军”:分解吸收胆固醇,液化胆汁中的胆固醇,防止并化解胆结石。胆结石的治疗与预防可藉由药物(溶解结石)、外科手术(取出结石)或饮食疗法(控制胆结石的形成)及最新的超音波震荡法除去结石。基本上,若无自觉症状,对健康并无大碍,应不需考虑手术治疗,但若发生合并症或情况严重时。就应切除胆囊以免危及生命。国人吃得愈来愈好,使得胆结石得以轻易缠身而不自觉。国人应注意平日的饮食,限制动物性脂肪摄取,并保持体重。更重要的是要做定期健康检查。胆囊X光摄影是诊断胆结石最有用的方法,目前腹部超音波检查是最常用而又无痛的方法,利用音波的回声反射来测定有否结石,以达到早期治疗的目的。由于胆结石和体质及饮食息息相关,若您自觉是罹患的高危险群或西化饮食的爱好者。一旦出现症状时,都必须提高警觉。胆结石的日常对应之道勤作日常生活型态的自我检讨,是健康的第一步。
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陈金军 副主任医师 南方医科大学南方医院