肿瘤是常见病,多发病,其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病.不仅人类患肿瘤,动、植物也有肿瘤。 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的调控,导致单克隆性异常增生而形成的重生物。这种重生物常形成局部肿块,因而得名。 肿瘤性增生与非肿瘤性增生具有本质的区别。非肿瘤性增生为机体生存所需,所增生的组织能够分化成熟,并且能够恢复原来正常组织的结构和功能,且这种增生是具有一定限度的,一旦原因去除后就不再继续。正常细胞转化为肿瘤细胞就具有异常的形态、代谢、功能,并在不同程度上失去了分化成熟的能力。肿瘤生长旺盛,并具有相对自主性。即使后来致瘤因素不存在时仍能不间断生长。 肿瘤的特异性 肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上,都与其发源的正常组织有不同程度的差异,这种差异称为异型性。异型性是肿瘤异常分化在形态上的表现。异型性小,说明分化程度高,异型性大,说明分化程度低。区别这种异型性的大小是诊断肿瘤,确定其良、恶性的主要组织学依据。良性肿瘤细胞的异型性不明显,一般与其来源组织相似。恶性肿瘤常具有明显的异型性。 由未分化细胞构成的恶性肿瘤也称为间变性肿瘤,间变是指恶性肿瘤细胞缺乏分化,异型性显著。间变性肿瘤具有明显的多形性,瘤细胞彼此在大小和形状上有很大的变异,因此往往不能确定其组织来源。间变性肿瘤一般具有高度恶性。 1、肿瘤细胞的异型性 良性肿瘤瘤细胞的异型性小,一般与其来源的正常细胞相似。恶性肿瘤瘤细胞常具有高度的异型性,表现为以下特点: (1)肿瘤细胞的多形性,即肿瘤细胞形态和大小不一致。恶性肿瘤细胞一般比正常细胞较大,有时可见瘤巨细胞。但少数分化很差的肿瘤其肿瘤细胞较小,圆形,大小也比较一致。 (2)瘤细胞核的多形性 瘤细胞核比正常细胞核增大,核大小、形状和染色不一。并可出现双核、巨核、多核、奇异核、核着色深(由于核内DNA增多)。染色质呈粗颗粒状,分布不均匀,常堆积于核膜下,使核膜显得肥厚。核分裂像增多,特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂时,对恶性肿瘤具有诊断意义。恶性肿瘤细胞的核异常改变多与染色体呈多倍体或非整数倍体有关。 (3)瘤细胞胞浆的改变:由于胞浆内核蛋白体增多而多呈嗜碱性。瘤细胞产生异常分泌物或代谢产物(如激素、粘液、 蛋白、色素等),因此具有不同特点。 (4)肿瘤细胞超微结构的异型性:一般来说,良性肿瘤的超微结构与其起源的组织基本相似。恶性肿瘤细胞根据其分化的程度表现出不同的异型性。总的来说,恶性肿瘤细胞通常绝对或相对明显增大,核膜可有内陷或外凸,使核形不规则甚至形成奇异型核。胞浆内的细胞器常有数目减小、发育不良或形态异常。细胞连接常有减小,有利于肿瘤浸润生长。 2.肿瘤组织结构的异型性 肿瘤的组织结构的异型性是指肿瘤组织在空间排列方式上(包括极向、器官样结构及其与间质的关系等方面)与其来源的正常组织的差异。良性肿瘤瘤细胞的异型性不明显,但排列与正常组织不同,诊断有赖于组织结构的异型性,如子宫平整光滑肌瘤。恶性肿瘤的组织结构异型性明显,瘤细胞排列更为紊乱,失去正常的排列结构、层次或极向,如纤维肉瘤、腺癌。 三、肿瘤的生长和扩散 具有局部浸润和远处转移是恶性肿瘤最重要的特点,并且是恶性肿瘤致人死亡的主要原因。 1.肿瘤是由一个转化细胞不断增生繁衍形成的 一个典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分为几个阶段: 一个细胞的恶性转化→转化细胞的克隆性增生→局部浸润→远处转移 在此过程中,恶性转化细胞的内在特点(如肿瘤的生长分数)和宿主对肿瘤细胞及其产物的反应(如肿瘤血管形成)共同影响肿瘤的生长和演进。 (l)肿瘤生长的动力学。肿瘤的生长速度与以下三个因素有关: 1)肿瘤细胞倍增时间:肿瘤群体的细胞周期也分为G0、G1、S、G2和M期。多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞更快,而是与正常细胞相似或比正常细胞更慢。 2)生长分数:指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段(S期+G2期)的细胞的比例。恶性转化初期,生长分数较高,但是随着肿瘤的不间断增长,多数肿瘤细胞处于G0期,即使是生长迅速的肿瘤生长分数也只有20%。 3)瘤细胞的生长与丢失:营养供应不足、坏死脱落、机体抗肿瘤反应等因素会使肿瘤细胞丢失,肿瘤细胞的生成与丢失共同影响着肿瘤能否进行性长大及其长大速度。 肿瘤的生长速度决定于生长分数和肿瘤细胞的生成与丢失之比,而与倍增时间关系不大。目前化疗药物几乎均针对处于增殖期细胞。因此生长分数高的肿瘤(如高度恶性淋巴瘤)对于化疗特别敏感。常见的实体瘤(如结肠癌)生长分数低,故对化疗不敏感。 (2)肿瘤血管形成。诱导血管的生成能力是恶性肿瘤的生长、浸润与转移的前提之一。肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞(主要是巨噬细胞)能产生一类血管生成因子,如血管内皮细胞生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)。这些血管生成因子促进血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长。重生的毛细血管既为肿瘤生长提供营养,又为肿瘤转移提供了有利条件。 (3)肿瘤的演进和异质化。恶性肿瘤在生长过程中变得越来越有侵袭性的现象称为肿瘤的演进,包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤的异质化有关。肿瘤的异质化是指一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。由于这些不同,肿瘤在生长过程中得以保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。 2.肿瘤的生长方式与扩散 (1)肿瘤的生长速度:各种肿瘤的生长速度有极大的差异,主要取决于肿瘤细胞的分化成熟程度。良性肿瘤生长慢慢,恶性肿瘤生长较快,良性肿瘤恶变时生长速度突然加快。 (2)肿瘤的生长方式:肿瘤可以呈胀大性生长、外生性生长和浸润性生长。 1)胀大性生长:是大多数良性肿瘤所表现的生长方式,肿瘤生长慢慢,不侵袭周围组织,往往呈结节状,有完整的包膜,与周围组织分界明显,对周围的器官、组织主要是挤压或阻塞的作用。一般均不明显毁坏器官的结构和功能。因为其与周围组织分界清楚,手术容易摘除,摘除后不易复发。 2)外生性生长:发生在体表、体腔表面或管道器官(如消化道、泌尿生殖道)表面的肿瘤,常向表面生长,形成突起的乳头状、息肉状、菜花状的肿物,良性、恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时,其基底部也呈浸润性生长,且外生性生长的恶性肿瘤由于生长迅速、血供不足,容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的恶性溃疡。 3)浸润性生长:为大多数恶性肿瘤的生长方式。由于肿瘤生长迅速,侵入周围组织间隙、淋巴血管、血管,如树根之长入泥土,浸润并毁坏周围组织,肿瘤往往没有包膜或包膜不完整,与周围组织分界不明显。临床触诊时,肿瘤固定不活动,手术切除这种肿瘤时,为防止复发,切除范围应该比禸眼所见范围大,因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。 3.肿瘤的扩散 是恶性肿瘤的主要特征。具有浸润性生长的恶性肿瘤,不仅可以在原发部位生长、蔓延(直接蔓延),而且可以通过各种途径扩散到身体其他部位(转移)。 (1)直接蔓延:瘤细胞沿组织间隙、淋巴血管、血管或神经束浸润,毁坏临近正常组织、器官,并继续生长,称为直接蔓延。例如晚期子宫颈癌可蔓延至直肠和膀胱,晚期乳腺癌可以穿过胸肌和胸腔甚至达肺。
(2)转移:瘤细胞从原发部位侵入淋巴血管、血管、体腔,迁移到他处而继续生长,形成与原发瘤同样类型的肿瘤,这个过程称为转移。良性肿瘤不转移,只有恶性肿瘤才转移,常见的转移途径有以下几种: 1)淋巴道转移:上皮组织的恶性肿瘤多经淋巴道转移。 2)血道转移:各种恶性肿瘤均可发生,尤多见于肉癌、肾癌、肝癌、甲状腺滤泡性癌及绒毛膜癌。 3)种植性转移:常见于腹腔器官的癌瘤。 4.恶性肿瘤的浸润和转移机制 (l)局部浸润。浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对肿瘤的局部浸润都起重要作用 局部浸润的步骤: 1)由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞之间的粘附力减小。 2)瘤细胞与基底膜紧密附着。 3)细胞外基质降解。在癌细胞和基底膜紧密接触4~8小时后,细胞外基质的主要成分如LN、FN、蛋白多糖和胶原纤维可被癌细胞分泌的蛋白溶解酶溶解,使基底膜产生局部的缺损。 4)癌细胞以阿米巴运动通过溶解的基底膜缺损处。癌细胞穿过基底膜后重复上述步骤溶解间质性的結締組織,在间质中移动。到达血管壁时,再以同样的方式穿过血管的基底膜进入血管。 (2)血行播散。单个癌细胞进入血管后,一般绝大多数被机体的免疫细胞所消灭,但被血小板凝集成团的瘤细胞团则不易被消灭,可以通过上述途径穿过血管内皮和基底膜,形成新的转移灶。 转移的发生并不是随机的,而是具有明显的器官倾向性。血行转移的位置和器官分布,在某些肿瘤具有特殊的亲和性,如肺癌易转移到肾上腺和脑,甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨,乳腺癌常转移到肝、肺、骨。产生这种现象的原因还不清楚,可能是这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体,或由于这些器官能够释放吸引癌细胞的化学物质。
良性肿瘤与恶性肿瘤之间有时并无绝对的界限,某些肿瘤的组织形态介于两者之间,称为交界性肿瘤。如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。即使是恶性肿瘤其恶性程度亦各不相同。有些良性肿瘤可发生恶性变化,个别恶性肿瘤也可停止生长甚至消退。如结肠息肉状腺瘤可恶变为腺癌,个别的恶性肿瘤如恶性黑色素瘤也可由于机体的免疫力增强等原因,可以停止生长甚至完全消退。又如见于少年儿童的神经母细胞瘤的瘤细胞有时能发育为成熟的神经细胞,有时甚至转移灶的瘤细胞也能发育成熟,使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况十分罕见。
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王奕鸣 主任医师 暨南大学附属第一医院
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