流感作为全球高发的传染性疾病，已成为威胁人类健康的重要公共卫生挑战，对全球公众健康构成广泛性影响。据世界卫生组织统计，流感病毒每年可影响全球超10亿人，并导致300万至500万例重症感染和29万至65万例死亡。在我国，流感每年造成超过两百万例急性呼吸道感染住院病例，其中约九万例与流感病毒直接相关。当前，随着抗流感病毒药物在临床中的广泛应用，系统评估其在真实世界中的耐药演变态势，已成为全球公共卫生领域亟待破解的重要课题。
近日，复旦大学附属华山医院张文宏、艾静文教授团队发布中国首个针对抗流感病毒药物——玛巴洛沙韦耐药性的基础研究成果。该研究通过系统分析近4000例中国人群（含44.6%儿童）样本，开展国内首个针对玛巴洛沙韦敏感性降低突变的基础研究，旨在填补这一重要数据缺口，为临床实践与公共卫生决策提供证据。
中国数据破解流感防控“水土不服”
当前，在全球流感病毒加速变异背景下，耐药性问题日益成为公共卫生领域关注焦点。此前，由于缺乏专属中国人群的耐药性基线数据，我国流感防控长期面临“用国外数据指导国内实践”的困境。抗流感病毒药物玛巴洛沙韦自2021年在我国获批上市以来，已历经三个流感流行季的广泛应用，但相关耐药性研究数据多来自国外临床试验，难以全面匹配中国人群的病毒感染特征、遗传背景及用药习惯，给精准防控带来挑战。
“只有掌握了我们自己的基线数据，防控策略才能更精准。” 国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏直言，过去我们在流感耐药监测领域长期依赖国外数据，玛巴洛沙韦耐药的数据也不例外。据了解，此次复旦大学附属华山医院团队开展的研究，是国内针对玛巴洛沙韦的最大规模耐药性基线调查，近4000例中国患者样本涵盖大量儿童群体，形成了首个系统、完整的中国真实世界耐药性数据图谱，有效填补了国内数据缺口。
更具战略意义的是，这项研究突破了单纯学术研究的边界，搭建起“基础研究—临床监测”的预警体系。“我们的研究初衷并非单纯发表学术论文，而是通过高分辨率的序列分析，识别那些在常规监测中可能被忽略的极低频潜在耐药信号。”张文宏表示，这些源自中国真实临床场景的基线数据，将为国家公共卫生决策和药物长期有效性评估提供最直接的科学依据，让防控策略的制定摆脱对推测的依赖，建立在扎实的数据支撑之上，真正实现“精准施策”。
中国数据厘清突变“认知迷雾”
据悉，与日本、美国等国监测结果相比，我国这项研究呈现出鲜明的“本土特征”——历经三个流感流行季的广泛使用，我国未检测出国际标志性的I38X耐药突变，玛巴洛沙韦整体耐药率维持在极低水平，这一发现与中国疾病预防控制中心（CDC）流感周报中“耐药率为0”的监测结果形成呼应，也通过中国数据印证了病毒演化的地理异质性。
“流感病毒突变是持续、随机发生的自然生物学过程，不同地区的病毒谱系差异会导致耐药突变呈现不同特征。”复旦大学附属华山医院感染科副研究员、国家传染病医学中心流行病研究部主任艾静文介绍，从既往研究来看，I38X突变虽会降低玛巴洛沙韦敏感性，但同时伴随明显的复制适应性代价，难以在自然人群中长期维持，通常呈现低频、短暂出现的特点。艾静文解释说，本次研究未检出该突变，可能与国内流行的病毒谱系特点及突变对病毒适应性的损害较大相关，这体现了耐药突变的地理异质性，也是病毒自然进化的客观规律。
在这项研究中，研究团队发现并解析了新型突变“PA-D27G”。“实验室观察到的突变特征不等于现实传播风险。”艾静文解释说，该突变在实验环境中并未显示出增强病毒复制能力或致病相关表型，其整体复制适应性不及野生型病毒，目前尚无证据表明该突变会增强病毒毒力或传播能力。从流行病学角度看，尽管该突变在多个国家的监测数据中被零星检出，但在多年监测中始终维持极低频水平，未出现随时间上升或形成优势谱系扩增的趋势，说明其不具备持续传播优势，也不构成耐药株的演化方向。“D27G这一突变位点是在实验环境中捕捉到的，后续持续监测中未再出现，这也充分说明病毒的突变是随机的、一过性的，这是病毒突变的显著特征。”艾静文说。
值得关注的是，研究团队不仅运用了基因测序，还结合了分子动力学模拟和“人类气道类器官”模型进行验证，实现了从基因序列到蛋白结构再到人体组织模型的全链条研究。“我们利用人类气道类器官模型，模拟了病毒在人体呼吸道内的真实感染情况；通过分子动力学模拟，在原子水平上观察到突变是如何削弱药物结合的。”艾静文透露，技术突破让我国流感监测能力从“事后统计”升级为“事前预警”，而这一切都建立在扎实的中国基线数据基础之上，使早期预警更具针对性和准确性。
中国数据守护用药“安全底线”
此前，国家疾控中心流感周报显示玛巴洛沙韦耐药率为“0”，而这一研究中，张文宏团队研究发现了“0.05%”的潜在信号。这一差异，实际上形成了“宏观维稳”与“早期预警”的互补闭环，而这一闭环的核心支撑正是不同层级的中国本土数据。
“国家疾控中心监测的是‘大局’，关注是否出现大规模、影响临床疗效的耐药流行，目前的‘0’说明公共卫生层面处于安全状态。我们的研究则像‘显微镜’，侧重于捕捉极早期、极低频的分子信号。”张文宏形象地解读道，两者的监测目标、判定标准和技术层级不同，但均基于中国人群的监测数据，属于互补关系。疾控中心的数据向公众传递“现在没问题”的明确信号，而科研团队的基线数据则致力于确保“将来也没问题”，共同服务于抗病毒药物的长期有效性评估和公共卫生决策，为公众用药安全筑牢防线。
在本次研究的样本中可以观察到，儿童占比很高，且发现的个别突变病例也包含儿童。不少家长担心，“孩子用药是否更容易诱发病毒变异？”基于研究数据，艾静文说，“流感病毒突变是随机发生的生物学过程，与患者年龄之间不存在直接因果关系，玛巴洛沙韦也不会诱发病毒突变。”艾静文表示，儿童是流感感染的高发人群，也是全球流感监测体系中的重点监测对象，在儿童病例中检出零星突变属正常现象，不能据此推断儿童用药更容易导致病毒变异。目前，无论是本研究数据还是国内外监测结果，均未发现儿童使用玛巴洛沙韦会增加耐药发生风险的证据。
“研究中发现的突变均为自然流行中极低频出现的分子变化，虽然在实验模型中显示部分敏感性变化，但目前没有证据表明会导致用药失败或疗效下降。”艾静文直言，无论是正在使用玛巴洛沙韦的患者，还是未来可能感染流感的人群，现有临床指南和用药方案仍然适用，临床用药应遵循医生判断和官方推荐。张文宏补充说，研究发现的低频突变目前未对临床疗效产生影响，基于中国基线数据的验证，玛巴洛沙韦仍可按现有指南安全、有效使用。
张文宏表示，团队将持续完善“基础研究+临床监测”的闭环体系，进一步丰富和更新中国流感耐药性基线数据。“我们不仅要盯着已知的耐药点，更要利用最新研究手段和大数据预测未知突变。”张文宏说，未来将建议对用药后排毒时间延长、效果不佳的个案进行重点基因测序，不断补充完善中国基线数据库，做到“早发现、早预警”，始终跑在病毒变异前面。
2026-01-30 15:37:28 来源：新华网
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