应包括不同原因所致重型肝炎之间的鉴别，及其他有关疾病与重肝之间的鉴别。
1 不同病因重肝的鉴别 多种病因和致病因素均可引起肝脏显著损害，导致重型肝炎，也可直接影响治疗及转归的不同，故病因鉴别颇为重要。
病毒 现已确定甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒均可引起肝脏的损害发生重肝；此外还有巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒Ⅰ型及Ⅱ型、柯萨奇病毒、腺病毒和汉坦病毒等亦均可引起重型肝炎。
药物 引起重肝的发病率在国内仅次于肝炎病毒所致，而在国外药物所致却居暴发型肝衰竭病因的第一位，临床上可引起肝损害的药物至少在200种以上，例如中枢神经药（氯丙嗪、卡马西平、氯氮平、氟烷等），化疗药（磺胺类、异烟肼、利福平等），抗生素（四环素、红霉素、新生霉素等），解热镇痛药（扑热息痛，水杨酸类等），抗癌药（甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤等），睾酮类，双醋汾汀及甲基多巴等。引起重型肝炎的药物以扑热息痛、异烟肼等为常见，其次为苯妥英钠、甲基多巴、氟烷等，近年来抗真菌药物酮康唑（里素劳）等所致的重肝也屡有报道。
中毒 中毒性肝病，可导致暴发型肝衰竭，常见者有四氯化碳、氯仿、黄磷、乙醇、毒蕈、鱼胆、砷、锑、汞、硒等。根据接触毒物史，无黄疸前期发热、ALT升高显著，各型肝炎病毒标志阴性等可资鉴别。
代谢异常 先天性、后天性所致，均可引发肝衰竭，如肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝、Reye综合征等，处理原则不尽相同。
其他原因 自身免疫性肝病可致自身免疫性肝炎，部分肝切除、肝脏原发或转移性肿瘤等，亦可引起肝衰竭。
2 黄疸的鉴别 重型肝炎所致黄疸多为肝细胞性黄疸，需与其他原因的黄疸相鉴别：（1）肝细胞性黄疸：ALT明显升高，总胆红素增高，在重肝时可出现胆-酶分离现象，凝血酶原时间延长，PTA降低，血清胆固醇及胆固醇酯比值低于正常；（2）溶血性黄疸：主要表现血红蛋白降低，网织红细胞增高，血总胆红素升高，间接胆红素升高，尿胆原含量升高；ALT轻度异常；（3）胆汁淤积性黄疸：血清总胆红素及直接胆红素增高，ALP及γ-GT增高；ALT升高但不如肝细胞性黄疸显著，空腹血清结合胆酸明显升高。
急性黄疸型肝炎与急性重型肝炎的鉴别 对一般急性黄疸型肝炎与急性或亚急性重型肝炎应作好鉴别，因为正确的判断直接关系到治疗措施和转归的不同。见表1。
慢性重型肝炎与慢性肝炎重度鉴别很重要，有时表现也难区分 （1）基础肝病不同：慢性HBV携带者、慢性肝炎及肝硬化均可引起慢性重型肝炎，而慢性肝炎重度常由慢性肝炎轻、中度演变而来。（2）一旦发生肝硬化失代偿，有门脉高压征及肝功能衰竭导致慢性重型肝炎（CSH），即不能再称之为慢性肝炎重度。（3）慢性重型肝炎病情严重，并发症多，转归极差；而慢性肝炎重度经治疗容易好转，转归较佳（见图1）。
与肝内胆汁淤积综合征的鉴别 肝内胆汁淤积综合征临床常见，特别是胆汁淤积型肝炎患者，黄疸可以很深，血清BIL>171μmol/L，甚至可达到500μmol/L以上，易误诊为重型肝炎，但本病有三分离的特点：（1）黄疸深而消化道及全身症状轻；（2）黄疸深而血清转氨酶不很高；（3）黄疸深而PT延长不明显，PTA常在40%以上，出血倾向不明显。患者多有皮肤瘙痒，粪色变浅，血清ALP及γ-GT活性明显升高，而发生HE及腹水者少见，预后一般较好。
与胆道阻塞性疾病及严重胆道感染的鉴别 肝外胆道阻塞常为胆总管结石、胆管肿瘤及胰腺肿瘤等所致，此类疾病常有发热、腹痛、肝肿大明显、质地坚实，黄疸可进行性加深，如为胆结石引起者可呈波动性。一般肝功能损害轻，ALT升高幅度小，但ALP、γ-GT明显增高，B超或逆行性胆管造影可帮助鉴别。
严重胆道感染如急性化脓性胆管炎，亦可有意识变化，深度黄疸和血压下降，有时可能与急性肝功能衰竭相混淆；但患者有寒战、高热、腹痛、Murphy征阳性，全身中毒症状重可资鉴别。
3 重型肝炎肝性脑病时与其他疾病的鉴别 重型肝炎发生肝性脑病的比例非常高，一般容易发现，但在某些情况下需与其他有关疾病仔细鉴别：如精神分裂症、狂犬病。另有许多疾病所致昏迷如乙脑、流脑、中毒性痢疾、肾病综合征、出血热、尿毒症、低血糖、脑血管意外、水电解质紊乱、严重输液反应等，也可误诊为暴发型病毒性肝炎，除注意各个疾病的临床表现、常规化验及肝功能外，血氨测定是重要鉴别手段，游离氨基酸在鉴别肝性昏迷与非肝性昏迷有一定价值。
4 其他疾病 如感染性疾病、血液病、心功能衰竭、缺血性肝损害、妊娠急性脂肪肝、Reye综合征（内脏脂肪性脑病）、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎、Budd-Chiari综合征等，均需与重型肝炎进行鉴别。
