耐药已经成为乙肝抗病毒治疗的关键问题，耐药会对患者疾病、心理和生活产生危害与影响，那么，我们要如何预防耐药、远离耐药呢？家庭医生在线请来广州市第八人民医院的院长、传染病主任医师杨湛女士为我们一一解答。
专家简介：杨湛，广州市第八人民医院党委书记、院长 内科（传染病）主任医师 医学硕士 硕士研究生导师 兼任中国中西医结合学会肝病学分会委员、广东省中西医结合学会常务理事、省中西医结合肝病学会副主任委员、广东省感染病学会常务委员、广东省医院协会医院感染管理学会副主任委员、广州市传染病与寄生虫病学会副主任委员、广州市肝病学会副主任委员。广州市突发公共卫生事件应急专家组专家、广州市医院感染预防控制专家组组长。
从事传染病临床、科研工作二十余年，坚持传染病专家门诊和危重病人查房工作从未间断。近十年主要专业方向为病毒性肝炎病原学及临床研究。是广东省和广州市传染病重点专科主要成员。主持和参与省重点科技攻关项目、广东省自然科学基金、省、市科委科研项目等多项研究工作。近年取得科技成果两项，其中一项获省科技进步三等奖和市科技进步二等奖。近年以第一作者在国家级核心期刊上发表论著十余篇。在防治登革热、SARS和人感染高致病性禽流感等重大传染病疫情中成绩突出， 2004年被中国科协评为全国优秀科技工作者、广东省抗击非典一等功、广州市抗击非典模范。由于出色完成本职工作，近年荣立市政府二等功一次、三等功三次。荣获广东省、广州市三八红旗手光荣称号。
【访谈实录】
耐药的产生
家庭医生在线：杨院长，您好。首先请您简单地介绍一下乙肝抗病毒治疗及耐药问题的基本情况。
杨湛：乙型肝炎是困扰我国的一个重要的健康问题，在20年前我们甚至没有很好的办法来治疗，只能对症处理炎症、纤维化等，处于一种被动治疗的局面，而对引起这些问题的病毒没有很好的办法。但是最近20年，特别是最近10年，出现了核苷（酸）类的抗乙肝病毒的药物，乙肝的治疗就有了一个根本的改变，医生有了对抗乙肝病毒的武器了。过去的防治乙肝方案都是侧重如何护肝、休息等等，而我国2005年12月最新公布的慢性乙型肝炎防治指南就明确要最大限度地抑制、最好是清除乙肝病毒，以有效地防止乙肝导致的不良后果，如肝硬化、肝癌等。
核苷类抗病毒药物在我国使用了10年左右的时间，起初大家觉得非常高兴，觉得终于有能对抗乙肝病毒的办法了。但是随着使用时间的延长，慢慢就发现了耐药的问题。目前我国临床上使用的四种核苷类药物都有不同程度的耐药问题，其实所有的药物都会有一定比例人群耐药的问题，所以这也是一个很正常的现象，这是不可以避免的。当然耐药也不是不可以解决的，目前从预防耐药的发生到耐药以后的处理我们都有比较成熟的规范和指引，对医生来说，这已经不是一个难题了，但是对病人来说还是一个治疗上的障碍，所以宣传这方面的科普知识是很重要的。
家庭医生在线：那乙肝病毒耐药性是如何产生的呢？
杨湛：耐药的产生主要是因为病毒核酸在特定位点发生了变异，而发生变异的位点又刚好是药物发生作用的位点，导致药物没有作用了。也就是说耐药是病毒基因发生突变造成的。
家庭医生在线：就像您刚才说的，医生是很清楚的，但是病人还是会有这样的误区，就是任何一个乙肝病人不管选择哪种药，用久了都会产生耐药性，是这样吗？
杨湛：对，很容易这样想。从理论上来说，所有的药都会有一定比例的耐药，从药的角度来说都有这种可能。但是从患者的角度来说就不是这样了，药物的耐药都是有一定比例的，也就是说在人群里只有少部分人会发生耐药，大部分人是不会的，对于病人来说不是每个人都会产生耐药，有的人用很久都没有产生耐药。所以这个问题应该从两方面来理解，从药物角度来说，任何药都是有一定的耐药比例的，不只是抗乙肝病毒的药，其它药也是这样；但是从患者的角度来说只有少部分人长期服用会产生耐药，大部分人不会。只是通过大规模的人群的临床实验得到的，跟病人本身的情况和所感染的病毒的特性有关系。
家庭医生在线：那从药物的角度来说，一般使用多久会产生耐药性？
杨湛：这个是跟不同的药有关系了，最高的每年大概有20%的耐药率。但是最近几年新上市的一些药耐药率就很低，使用的前两年基本都没有耐药的发生，到了第四、第五年大概才有5%左右，甚至有一些第五年的时候5%都不到。主要看具体的药品。
家庭医生在线：那一般如何判断病人使用这种药已经耐药了呢？
杨湛：耐药从发生到我们发现有几个阶段。首先是基因耐药，就是说病毒已经发生基因变异了，如果把病毒从病人体内分离出来进行检测，就会看到病毒在特殊的位点上已经发生变异了。这个在临床上是观察不到的。
接下来出现临床耐药。当这种变异的病毒量逐渐增加，通过一些检测方法我们可以准确地测量到病人血液中的病毒水平的，比如说每毫升血液里有多少个拷贝的病毒。我们就可以在临床上观察到病人血液的病毒水平又升上来了。一般用药以后血清病毒水平会逐渐下降，下降到检测线以下，我们称为病毒转阴。如果在转阴后病毒重新又检测到，即又变为阳性，就说明已经发生了临床耐药。
目前我们已经清楚的知道哪一个药物可以在病毒基因的哪一个点上产生变异，现在有很多方法可以检测到这个点是否发生了变异。临床上看到病毒水平重新升高，再通过特异的基因检测方法检测到这个位点确实是改变了，那我们就可以确定发生耐药了。以现在的技术水平来说，判断是否耐药已经不是问题了，我们都可以准确地判断了，目前研究的重点是要尽早地发现耐药。因为耐药发现得越早，给病人带来的影响就越小，给后续治疗带来更好的结果。
主持人：那以您刚才的说法，是不是发现临床耐药已经不算很早了？
家庭医生在线：对。但是现有的条件只能是一出现临床耐药就马上处理，前几年还做不到这一点，一方面对药物不够了解，另一方面可以替换的药物种类少，即使一种药发生耐药了，我们也没有很好的办法。这几年这方面的研究进展很快，国内的口服核苷类药物已经有四种，在国外做临床研究的还有好几种，这些药物间没有交叉耐药，所以现在也有办法解决耐药问题了。实际上刚刚出现临床耐药就处理也不算太晚。
耐药的危害
家庭医生在线：很多病人还是担心一旦发生耐药，乙肝就不好治了，您给解释解释。
杨湛：耐药发生带来最大的问题简单说来就是复发。实际上耐药和药物的不良反应是两回事，现在很多人把这个混淆了，把耐药以后肝炎的复发当作是药物的不良反应，这完全是两个概念。药物的不良反应是药物使用过程中出现的问题，比如我们用抗生素，炎症控制住了，但是转氨酶升高了，这是不良反应；而耐药带来的主要是复发，而复发的程度一般也不会超过治疗前的情况，也有极个别的出现比较重的复发，我们叫急性加重。还有就是换药的问题，现在有些药物之间有交叉耐药，所以选择换药时要选择那些没有交叉药物的，并不是一种药耐药后其他的都没有效了。
家庭医生在线：耐药问题是只会出现一次，还是说耐药后换了药还有可能发生耐药？
杨湛：还是可能发生的。换药之后还是要按照最初那样来观察、预测，发生问题再处理。
家庭医生在线：乙肝作为一个慢性病，在您接触的病人里，除了疾病本身的困扰，有没有存在哪些心理上的困扰的？
杨湛：对，特别是今天有这么多媒体的朋友在，我真的是很想替这些表面抗原阳性的患者呼吁，不应该把他们作为另类人群。确实有很多病人心理压力非常大，个别已经出现心理问题，社会方方面面的压力是很大的。比如很多大学毕业生本来充满抱负和热情，但就是因为表面抗原阳性，就被很多单位拒之门外了，另外治疗过程相对较长，面对的经济压力也比较大，所以病人心理压力很大。比如我们有一个病人就提议能不能开一个心理咨询门诊，他就说病人心理有太多的话不知道跟谁说了，家人也已经在承受压力，朋友、同事就更不敢说，很多人来看病，都不敢用真实姓名，就怕单位知道，而医生也没有专门的时间来疏导病人这方面的问题。
耐药的预防
家庭医生在线：哪些方面可以预防耐药的发生？
杨湛：预防有这样几个环节：第一，医生最初对药物的选择。医生会在治疗之初对病人的情况有一个判断，比如病人病毒水平比较低，感染时间不是很长，肝脏的炎症程度也最适合抗病毒治疗，那我们估计他的疗程会相对较短，会取的一个比较好的治疗效果，我们会选择一些相对作用比较强、不良反应比较少的药物，尽管它的耐药率高一些，但是因为治疗时间短，不等到发生耐药就治疗结束了。但是对于一些估计用药时间会比较久的，比如有些比较重的慢乙肝、早期肝硬化，甚至有些是肝功能代偿期肝硬化，这类病人需要治疗时间比较久，有些是要终身服药的，那就要选择耐药发生率比较低的药物。简单来说，对于疗程短的，我们选择效果好，耐药发生率可能高一点，但是没等耐药发生可能已经好了；对于疗程长的，我们选择耐药发生率比较低的，尽管有些药的早期作用没这么快。
第二个环节就是预测。就是根据早期的治疗反应来预测长期的疗效和耐药的发生率。一般在用药后的第12周，我们检查病毒下降的水平，称之为初始应答，也就是经过12周的治疗，病人血液中的病毒数有没有下降一个对数值（log），即有没有减少90%，如果经过12周治疗，病毒水平下降一个log或更多，我们就说他的初始应答比较好，那接下来的治疗效果就会比较好，耐药发生率比较低；反之则是初始应答不理想；另外是在治疗3个月的时候，我们称之为早期应答，早期应答的标准是病毒阴转，这也预示着未来的治疗效果比较好，耐药发生可能性低，这样以后每3个月观察一次就可以了；如果三个月还没有阴转，那我们就要根据实际情况缩短观察间隔，尽早调整治疗方案。根据国外一些研究结果，如果初始应答和早期应答达不到这个标准，那两年或者三年以后的有效治疗的比例也会大大下降。
第三个环节就是定期随访。可以检查病毒水平有没有升高，或者检测病毒有没有发生耐药变异。通过这些手段都可以预防或及早发现耐药。
家庭医生在线：选药还是很重要的，那目前这几种药在耐药的发生机率方面也不同吧？
杨湛：不同，有的药耐药发生机会比较高，可能每年百分之十几到二十几，有的药比较低，可能三四年以后也不到百分之二三。
家庭医生在线：有患者因为费用问题在初始治疗阶段选择便宜的抗病毒药，但是他可能觉得这个药不如贵的好，是这样吗？
杨湛：药到底好不好关键是适不适合患者，在患者身上取得最好的疗效的就是最好的药物。当然医生选药的时候也会考虑病人的经济条件，但是更重要的还是看患者的情况。我们前面也提到了如果患者想有效地把病毒水平降下来，就要选抑制病毒作用强的、耐药发生率低的，贵也没办法。
家庭医生在线：这就要求医生对病人的情况有个准确的判断了。
杨湛：对，这类药不象感冒药、抗生素，可以先用初级的，不行了再用更高档的。抗乙肝病毒的核苷酸类药物不是这样的。当然，有些药物已经入了医保了，比较便宜，如果病人的情况也确实合适，那肯定首选这个，但是不合适，也不行，已经预期到效果不会好，再便宜也是浪费。
家庭医生在线：所以这方面病人也应该充分地理解，否则会对医生有误解，觉得医生老是开贵的药了。不过也有病人会自己要求吃好一点的药，比如一上来就跟医生说要恩替卡韦，这个有必要吗？
杨湛：恩替卡韦确实是个比较好的药，一来抗病毒作用是最强的，另外耐药的发生率也很低，最新数据显示它第五年的耐药也只有1%左右。只是价格比较贵，如果经济条件允许，这个是很好的选择。
家庭医生在线：病人还是要有比较好的依从性才行。
杨湛：对，抗病毒治疗一定要求病人依从性强，这不是感冒药，不是自己想吃就吃，不想吃就不吃的，依从性的好坏直接关系到治疗的效果。很多病人说最近忙啊，出差啊，不方便过来啊，想多开几个月的药带走，这样会给治疗带来风险，一定要跟病人解释清楚。
家庭医生在线：其实这个对患者本身来说还是有要求的，不能光吃药，还要定期检查才行？
杨湛：这个说得太对了。现在很多病人用药以后病毒水平很快就下来了，下来之后他就觉得没什么问题了，很长时间都不到医院复查。我们是要求病人要定期回医院检查，但是很多人半年甚至一年才来一次，这样就很难早期发现耐药问题了。
家庭医生在线：我们一般要求病人多久检查一次呢？
杨湛：一般是三个月。特别是用药的第一个三个月观察得会比较密一点，因为涉及初期的疗效预测。
耐药的处理
家庭医生在线：耐药性发生后如何处理？一种药发生耐药后，换一种药就行了吗？
杨湛：不是的，耐药发生以后的处理要根据实际情况。目前哪种药在哪个位点产生耐药都是不同的，而这些点已经非常清楚了。我们要根据原来使用的药物的特点来换药，要选择加药或者换药。加药就是选择另外一个跟它没有交叉耐药的药物，两个药一起使用。
家庭医生在线：联合用药的话一般要用多久呢？
杨湛：乙肝抗病毒治疗并没有明确的治疗时间，但是有治疗目标，第一个是肝功能正常，第二个是血清病毒阴转，第三个是e抗原阴转。这三个指标都达到是我们治疗的终点，但是为了防止复发，这三个目标都达到后要继续用药半年，现在也发现半年还是不够，所以提出这三个目标达到后继续用药9个月到12个月，维持治疗，并定期每三个月观察一次。
乙肝病毒的传播
家庭医生在线：那其实这种血液传播的疾病，家里面采用分餐制是不是也没有必要呢？
杨湛：乙型肝炎主要是血液传播疾病，病毒主要在血液中，其他体液，比如唾液、乳汁、小便、汗液等都有检测过，唾液里确实有少量病毒，但是它是要在口腔里面有伤口的情况下，直接进入到血液中传染的，如果口腔、胃肠道的黏膜都是完整的是不会传染的，所以理论上来说是不经过消化道传染的。所以家里面一起吃饭是不会有问题的，当然没有感染过的最好是打好预防针。 当然我作为医生也要说，乙型肝炎病毒的携带者自己本身也要注意。乙型肝炎病毒通过血液传播，在公共场所里有这方面接触的时候要小心，生活中比如使用牙刷、剃须刀等自己也要小心。
其实这个病是完全可以预防的，真的不应该把乙肝病人归到另一个群体里去，现在乙肝疫苗这么方便，这么便宜，打个预防针，几个月抗体就产生了，有了抗体一起生活、学习、工作都是没有问题的。只要肝功能正常就是健康的，现在国家也是这样规定，只要能出具证明，证明两年之内肝功能都正常，任何单位都不能拒绝录用。患者本身不要有太大压力，社会留给他们的空间还是很大的。
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