肝细胞癌化疗及介入治疗

　　摘要：化学治疗及介入治疗在肝细胞癌(HCC)的治疗中发挥着重要作用。近年来，新的治疗方法及观点不断涌现.现复习近期有关丈献.综述各种治疗方法的进展、应用范围覆其疗效。

　　关键词：肝细胞癌;化学治疗;介八治疗

　　在肝细胞癌(hepmocc[1u[ar carci∞ma，HCC)治疗中，外科手术切除仍被认为是首选的方法，但大多数病人发现病变后因为肝脏功能不良、双叶病堂、病灶过大、病变邻近蘑要血管以及肝外转移等无法手术切除，总的手术切除率在9%～27%之间。因此，对于无法手术的患者或者手术后复发患者，非手术治疗在其中发挥着重要作用，其巾HCC的化疗和介入治疗占有重要地位。

　　l肝细胞癌的化疗

　　最常用的治疗药物是阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素。这些药物的有效率约为20%，有时可达到完全缓解的效果，但是持续时间不长。HCC的联合化疗可以取得较高的有效率，较多的联合化疗h案中均禽有阿霉素和顺铂。尽管联合化疗有较高的有效率，但是没有更多的i难据表明其有效率明显高于单药化疗，而且在有效的患者中多数为部分缓解，并显示持续时间较短。因为有效率较低，无论是单药化疗还是联台化疗，在提高患者生存率方面均未取得很好的效果。Simonetti等”1随机复习r 10组研究结果，其中包括单纯使用阿霉素组、含阿霉素的联合化疗组、不含阿霉素的联合化疗组，其结果表明使用阿霉素者的1年生存率高于不使用阿霉素者，但是2年生存率两者相似。

　　最近有研究表明，使用I'IAF方案可以取得很好的效果‘2“。PlAF方案的方法是：顺铂80Ird秆，第1天;重组干扰素一a2b 5MU，第l、3天;阿霉素40mg/m2，第1天;5-FU 400nN/m2，第1～5天。Leung等。

　　使用这一方案进行r对照研究，在未使用这一方案的50例患者中，26%PR，中期生存时间为8.9个』j;使用这一方案的13例患者中9例PR，其q1 4例病理检杏显示肿瘤组织完全坏死。另一组术前使用P1AF力案化疗结果显示，15例患者中8例肿瘤组织完全坏死，其余患者肿瘤组织坏死率达95%”J。这一结果表明，全身化疗选择合适的化疗药物及治疗方案亦有nJ.能在HCC的治疗中发挥重要作用，但是该方法使用时问不长且病例数目不多，仍需进一步研究。

　　2肝细胞癌的介入治疗

　　H“：的介人治疗大体分为两类：经动脉介入治疗，包括经肝动脉灌注化疗(TAl)和经肝动脉化疗栓塞术(‘I'ACE);经皮局部消融治疗，包括经皮酒精注射治疗(PEI)、经皮乙酸注射治疗(PAAI)、射频消融治疗和微波固化治疗等。

　　2 1 TAl

　　选择性7IIAI基于如F原理：①大多数HCl2的血供来自于肝动脉.『『Ii肝脏非肿瘤部分血供来自于肝动脉和f1静脉，TAI可使化疗药物直接到达肿瘤处产生较高浓度，而不会损伤jF常肝脏和其他器官;②细胞周期非特异性抗癌药物具有以下特征：一定范围内抗癌药的细胞杀伤作用呈浓度依赖性，即局部药物浓度增加1倍，杀死肿瘤细胞数量可增加10～100倍;在达到有效浓度后，作用时间愈长，疗效愈好。

　　通常用于TAI的化疗药物包括阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、ⅢⅢ铂等，这些药物单独使用或者联合应用，有效率可达到50%左右。Ytxtono等比较了不同治疗方案的TAI效果，在28例患者14例部分缓解，鬼臼乙叉甙、DDP、5-Fu组部分缓解率为47%，鬼臼乙叉甙、DDP、ADM组中部分缓解率为53%。上述结果丧明，7【、AI在对H(：c的治疗中取得一定的进展，但是总的生存时间并没有获得明显改善，而且患者仍有很明显的争身反应发生，因此如何更好地提高疗效以及减轻化疗药的全身副作用应是未来解决的重点。

　　2.2 TACE

　　为弥补TAI在治疗HCC方面的不足，TACE栓塞术被引入HCC的治疗。其方法为在动脉灌注化疗的基础P，使用栓塞剂阻断肿瘤的供血动脉，使肿瘤失去氧气供应，导致缺血坏死，达到治疗目的。HCc的血供主要源自肝动脉，仅部分分化较好的微小肝癌的血供町能来源于肝动脉和门静脉。这一结果在近期的影像学与病理学的对照研究中再次得到证实”‘。Na—keLshima等.对50例小肝癌(<3cm)进行了研究，其中分化较好者16例，中度分化者25例，前组门静脉分支的数量为34%，『f『i后组仅占0 6%，并指出随着肿瘤的增大，肿瘤分化程度下降，门静脉在肿瘤供血中的作用明显F降。

　　碘化油在TACE治疗HCC中是最常使用的栓摩剂。有研究表明，如果碘化油注射进JE常的肝脏，并不会出现肝动脉的阻塞，而且堪管肝内有广泛的动脉门脉分流，也不会出现边缘门静脉的蓄积。这对于保护正常肝脏功能非常重要。相反.网为肿瘤血供丰富以及肿瘤组织内缺乏库普弗细胞，碘化油可选择性地聚集于肿精局部，发挥其栓塞作用。

　　在治疗与‘法上，除常规的’FACE外，近年来一此新技术已开始在f临床卜应用。这些新技术包括：肝段及肝亚段栓塞术”(transeatheter segmcma!aTl.erialembolization，TSAE;transcatherer subsegmental arterialemtoolization，TSSAE)、暂时阻断肝静脉后肝动脉化疗栓塞术(transcathether arterial hemocmbolization ullder telnporary hepatic venous occlusion，7FACE，THVO)。

　　TsAE和TSkSAE的解削基础是，肝脏内存在动脉，门脉直接相连、胆管周围动脉丛、肝窦水平功能性的动脉一门脉吻合以及门静脉滋养动脉，因为这些结构的存在使动脉与门静脉问存在交通，正是由于这些交通的存在，经肝动脉注入大量碘油可使之溢入门静脉.达到动脉和f1脉双重栓塞的效果。该方法对于有门脉供血的早期和分化较好的H(、(、以及进展期HCC边缘部位的治疗有重要作用。

　　7FACE—THVO的提出缘于如下设想：肝脏血流量大，在一般情况下，肝静脉是肝血流唯一的流H{管道，阻塞肝静脉的同时向肝动脉内灌注化疗药物，可提高局部抗癌药物浓度，延长高浓度抗癌药物与肿瘤接触的时间。研究表明，急性阻断肝静脉后可出现下述变化：①肝静脉压力增高，小叶F静脉、中央静脉扩张，肝窦扩张、充血，内皮细胞间隙增大;②门静脉压力增高，小分支扩张，由向肝血流转变为离肝血流;③肝动脉分支轻到中度扩张，阻断区动脉灌注量增大，肝动脉与门静脉吻合支开放，血流部分进入门脉。从介入放射学治疗的角度考虑，暂时阻断肝静脉有以F意义：①经肝动脉灌注化疗时有利于提高局部药物浓度;②行肝动脉栓塞时，由于肝动脉与门静脉吻合支的开放，栓塞剂可进入门静脉分支达到肝动脉及¨静脉双重栓塞效果。

　　多数作者在临床应用中证明了7I'ACE在HCC中的治疗作用。-组1 067例患者的治疗结果，1年、3年、5年生存率分别达到77%、46%、23%”J。肝段或者肝亚段的化疗栓塞结果更加令人鼓舞，在100例直径小于4cm的多血供的HCC患者中，使用碘油和酒精栓塞，70%的患者肿瘤完哞!坏死，1年、3年、5年生存率分别达到100t%、73。,/0、53%，单次治疗以后1年和5年的局部复发率为18%和33%。作者认为该结果与外科手术切除及肝移植相当近年来，’FACE治疗H(TC的长期临床脱察研究增多，也出现了对其作用的质疑。部分作者的随机研究表H爿.IACE日r以使肿瘤缩小，fⅡ是在乍存时间上并没有更大优势。Bruix等.随机对8()例患者进行r研究，对比了单纯柃塞治疗和对症}f『疗的效果，尽管栓塞治疗组经过治疗延缓了肿瘤的进展并有55%的患者取得了部分缓解的治疗效果，但是住乍仔时间上阿组IⅧ没有差别。Pclletier等“在其研究中得到相类似的结果，73例患者均为无法手术的HCC，但不伴有严重的肝功异常和门静脉癌栓，其中37例接受常规‘FACE治疗，总共治疗次数为104次，f均每例治疗3次。与保守治疗绀比较生存时间没有差别(P=0 77)，’rACE组和保守治疗组1年生存率分别为51%和55%。

　　如何发挥TACE在HCC治疗巾的优势，发挥其在综合治疗中的重要作用是目前研究重点之一。大量的研究证实，TA('E与外科手术、经皮酒精注射治疗、射频治疗等力法相结合，可以明显提高HCC的治疗效粜。Koda等”oJ研究了TACE与PEI相结台的治疗结果，将52例小于3cm的Hcc患者分成两组，两组间元明显背景的不同.26例施行’JACE—PEI治疗，26例施行单纯PEI治疗，结果表明1年及3年局部肿瘤的复发率前组为8.7%和18.3%，后组为26 9%和80 1%前组的1年、3年和5年的牛存时fuJ分别为l 00%、80 8%、40 4%，后组为9l 3%、65 9%、37 7%。Tang等”.总结了TACE治疗后手术的结果，证明了ACE后的手术治疗可以有效地预防术后复发，未经TACE的手术复发率为33%，经TAcE的手术复发率降至11%～18%。

　　2 3经皮酒精注射治开

　　肿瘤内注射酒精可以引起肿瘤脱水、肿瘤细胞凝固坏北、肿瘤血管闭塞以及肿瘤纤维化等等，达到治疗肿瘤的目的。大量的研究汪明这一方法创伤小、安全性女r、临床有效。日本的宗病例显示，小于5cm的H(x’患者，经过此项治疗，3年生存率达到53%，与外科手术效果相似，1年和3年复发率分别为29%和63%、作者指出，其原闲町能是注射酒精主要针对于肿瘤局部，对于无法检测的微小病灶以及多发或者转移灶无法治疗。一此作者也尝试对较大肿瘤的治疗，其疗效置丁较小的肿瘤病理检查证实，PEI有较强的肿瘤坏死的作用.但足也有部分患者肿瘤坏死并不完全，一组报道显示27%的患者仍有肿瘤细胞仔活.、

　　2 4经皮乙酸注射治疗

　　国外医学肿瘤学分册2003年2月第3¨长第l崩Ohnishi等1994年首咒使用了P从I技术，以期找到优于无水酒精的更好的局部{丰射物。Ohnishi等的研究表明，乙酸可使蛋白质脱水，因此可以造成组织的凝固性坏死。在动物文验中发现，肝内注射40%的乙酸后，肝组织内出现明显的椭圆形坏死|x，2～3天后坏死区周围有纤维带形成，并随时间的延长而增厚。

　　Hou等”在动物实-狳巾，比较了经皮注射乙酸和无水酒精的优缺点。分别将无水酒精和0 01nd 50%乙酸沣射人大鼠肝内，发现使用无水酒精所导致的肝内坏死区不规则，注射5分钟和10分钟后坏死区范围无相J越增大，而且在酒精所致的坏死区内发现存活的肝细胞。50%乙酸的坏死区为规则的圆形或椭圆形，5分钟和10分钟后的坏死医较注射完毕时扩大近l倍，令人关注的是坏死区内未她存活的肝细胞.认为乙酸有较强的均质扩散性和良好的浸润能力，住局部注射治疗肝癌中优于无水酒精。

　　存动物实验的同时，Ohnishi等就将该力‘法用于临床，在接受治疗的25倒合并肝硬变的HCC患者巾，12例患者c，l和超卢检查均示肿块消失.其余患者肿瘤缩小69%=27.6%，随后活检的病理学榆查未见痛细胞存在。住另·-.々Jt 9l例小肝痛(<3crn)的PAAI治疗中.同样取得较好效果。.治疗6个月后.肿瘤体积缩小73%1 30%，50%的患者超声检杳提示肿块消失。

　　2l例患者术后8i 5个月的穿刺活检巾，可抽出褐色液体并查到凝固性坏死及小同程度的纤维。。存活的癌细胞。随访发现1～5年生存率分别为95‘go、87%、80%、63%、49%。Ohnishi.还进行了PEI和PAAI治疗HCC的比较研究。31例和29例小肝癌患者分别接受了P～、I和PEI治疗，结果最不前者的局部复发率为8%，后者为37%，。1年、2年生存率前者为100%和92%，后者为83%和63%。

　　2.5射频治疗和微波固化治疗

　　射频治疗是通过电极将射频发生器产生的射频能量转化成离子振荡，以产生热量导致肿瘤细胞的死亡和组织的凝崮性坏死。在大量的临床应用中证明是有效的治疗HCC的方法，Buscarini等”“报道了一组射频治疗的长期疗效观察结果，88例HCC患者共有肿瘤结节101个，肿瘤小于3 5cm，总的5年生存率为33%，常规电极组的复发率为29%，nr扩帐电极组的复发率为14%，聋异无显著意义，Livraghi详细比较了射频治疗和I，El治疗的结果，在112例小于3cm的HCC患者中.42例患者接受了射频治疗，44侧患者接受了l，El治疗，前者达到了90 3%的肿瘤完全坏死率，后者为80.0%。

　　微波同化治疗同样利用了热治疗的原理，研究表明该治疗的有效率等同于PEI或者高于PEI治疗，微波在治疗H(℃过程中产生的热量可更好地在肿瘤内部播散，纤维间隔小会时其阻挡。其热治疗的深度可眦达到2 5cm，因此可以治疗直径5cm的肿瘤，而对正常肝组尊l没有伤害。Shiina等”5报道了一组微波同化治疗的结果，122例HcC患者l～3年生存率分别达到90%、87%、68%，同组756例接受了PEl治疗患者1年和3年生存率分别为89%和64%。该结果表明微波吲化治疗的效果不、Ⅲ‘于PEl。Shibata等”“比较了射频治疗和微波同化治疗在小肝癌中的作』H，随机将72例/l,Jtf癌患者(94个结节)分成两组，分别进行射频治疗(36例，48个结节)和微波固化治疗(36例，36个结节)。结果显示，射频治疗每个结节的治疗次数为l 1次，微波崮化治疗为2 4次，射频治疗组完会缓解的结节为96%，微波同化治疗为89%，因而认为射频治疗与微波固化治疗的效果相似，但微波同化治疗较射频治疗次数多。

　　3结论

　　在治疗无法手术切除的H(℃中，无论是化学治疗还是介人}ff疗尚无统一的治疗标准和方法，针对不同患者选择不同的治疗方法非常重要。就今后的发展而言，以下方面应受到重视：①到目前为止，众多的治疗方法中缺乏随机性的比较研究.在现有的比较研究巾病例数目不足。因此，应加大这方面的研究力度，寻求最好的治疗手段。②对现有的治疗方法进行深入研究，因为每一种治疗方法均存在其发展空间。③将现有的有效治疗方法进行结合，发挥综合治疗的优点，弥补单一方法的不足。