治疗胃食管反流要当心别“烧了心”

　　　2010年8月8日（广州）记者在德国奈科明制药有限公司举办的“中国酸相关性疾病现状介绍会”会上获悉，今年3月17日欧洲共同体药物评审委员会（以下简称EMEA）提醒使用氯吡格雷等抗凝药的心血管病患者应慎用某些质子泵抑制剂（以下简称PPI类药物），以避免增加再梗等心、脑血管事件。

　　中山大学附属第一医院消化内科主任陈旻湖教授介绍，奥美拉唑、埃索美拉唑和潘妥洛克等同属于PPI类药物，它们通过高效快速抑制胃酸分泌达到快速治愈胃食管反流的目的。PPI疗效显著，使用方便，所以这类药物已在国内外被广泛采用。另外，中山大学附属第一医院胃肠胰外科主任何裕隆教授介绍，PPI类药物也被广泛应用于治疗围手术期应激性溃疡和上消化道出血，而且多项研究显示，PPI可以显著降低溃疡的再次出血率，促进创伤面愈合，降低手术率和住院时间。广东省人民医院急危重症医学部主任曾红科教授也指出，应激性溃疡是重症患者（如颅脑外伤、呼吸衰竭等患者）的一个常见并发症。质子泵抑制剂在治疗应激性溃疡中的应用也越来越多，而危重病人的治疗通常存在着多种药物的联合应用，所以在治疗应激性溃疡时应该重视药物之间的相互作用，并且合理利用这些药物之间的相互关系。

　　心血管病患者常用药物可损坏胃粘膜

　　抗凝药因为有抗凝，降低血脂，扩张血管，改善微循环的作用，所以多用于治疗冠心病、心肌梗塞、搭桥、支架手术、缺血性中风等。除了氯吡格雷抗凝药之外，当前被患者普遍应用的还有阿司匹林、酮洛芬等抗凝药。陈旻湖教授指出，很多抗凝药容易造成胃肠道粘膜损伤，比如服用阿司匹林后，有些患者就可能会出现急性胃粘膜损伤，而胃粘膜损伤则会增加消化性溃疡的发生的几率。所以很多心血管病患者多使用抑制胃酸分泌类药物，以预防或者治疗消化性溃疡。

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　　质子泵抑制剂降低抗凝疗效

　　氯吡格雷通过P450（CYP）同工酶代谢形成一种抑制血小板聚集的活性物质，从而起到抗凝作用，而PPI也主要通过同一种同工酶在肝脏代谢。PPI与氯吡格雷合用时可能会共同竞争此种同工酶[1][2][3]。据美国密歇根大学药理学教授Lynda介绍，有数据显示某些PPI类药物会削弱抗凝药的药效，从而增加心脏病发作或其他凝血性不良反应（如中风）发生的风险[4]。

　　Lynda教授建议，使用氯吡格雷抗凝药的心、脑血管患者，若同时也在使用奥美拉唑或埃索美拉唑，不需要过于恐慌，应及时去消化科或者心内科检查，并听从医生建议。

　　据悉，虽然欧洲共同体药物评审委员会和美国的食品药品监督管理局都已提出警告，使用氯吡格雷抗凝药患者要慎用奥美拉唑和埃索美拉唑，但中国食品药品监督管理局尚未就此提出建议或者警告。

　　安全的PPI类药物

　　美国密歇根大学药理学教授Lynda指出，除了奥美拉唑和埃索美拉唑之外，潘妥洛克和雷贝拉唑等也是当前被广泛使用的PPI类药物。目前有荟萃分析显示，在所有PPI类药物中，潘妥洛克对氯吡格雷等药物的疗效影响最低，不会增加再梗等心、脑血管事件的发生。

　　潘妥洛克是由德国奈科明公司研制的德国原创专利药物。德国奈科明有限公司是一家具有136年历史、排名全球第25位的国际性制药公司。德国奈科明有限公司政府事务总监萧丽君女士介绍，2010年潘妥洛克的全新上市将会为消化性溃疡和胃食管反流患者们带来更好的治疗，奈科明公司将全力致力于中国消化性溃疡和胃食管反流的防治。

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　　链接

　　奈科明公司

　　奈科明制药公司于1874年由挪威药学家Morten Nyegaard 在挪威建立。2008年全球销售总额达40亿欧元；排名全球第25位国际性制药公司，在OTC市场排名第15位。

　　2006年9月奈科明制药公司于德国安达制药合并，总部设在瑞士苏黎世，新的研发中心设在德国 Kanstanz，全球员工超过12,000人；在13个国家，有19个工厂，业务覆盖全球100多个国家和地区。治疗领域覆盖消化、止痛、呼吸、保护和骨质疏松。

　　奈科明制药公司于1994年在中国上海成立了其第一个代表处－奈科明（中国）；2010年全面进军中国，成立中国分公司。

　　潘妥洛克

　　潘妥洛克是继奥美拉唑、兰索拉唑之后在全球第3个上市的质子泵抑制剂，入围全球七大药品市场销售前500强药物。相比奥美拉唑，潘妥洛克缓解消化性溃疡疼痛症状更迅速，消化性溃疡愈合率更高；相比埃索美拉唑，潘妥洛克解反酸、烧心症状更迅速，胃食管反流疡愈合率更高。

　　潘妥洛克不影响氯吡格雷等药物的疗效，不增加再梗等心、脑血管事件。同时独有II期代谢对老人、联合用药、肝、肾功能不全者均可安全使用。数据显示，在连续服用40mg潘妥洛克5年的患者中，潘妥洛克引起的不良反应发生率仅有1％；并且罕有患者因潘妥洛克的不良反应退出治疗。

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　　背景资料

　　1. 欧洲EMEA 和美国FDA对抗凝药和PPI合用发布的信息

　　2009年1月8日《加拿大医学会杂志》在线发表的研究和3月4日《美国医学会杂志》（JAMA）上的研究分别显示，氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）联合应用可增加患者心梗再发危险和因急性冠脉综合征再次入院危险。

　　2009年初和2009年底，EMEA（欧洲共同体药物评审委员会）和美国食品与药物管理局（FDA）分别就氯吡格雷与奥美拉唑等PPI药物相互作用发出药物安全性警告。

　　FDA所依据的数据显示，氯吡格雷与奥美拉唑存在药物相互作用，如果患者服用奥美拉唑联合氯吡格雷，奥美拉唑可使氯吡格雷的活性代谢产物及抑制血小板凝集作用减少近一半。不管是同时服用还是间隔12小时服用这两种药物，效果相同。

　　EMEA（欧洲共同体药物评审委员会）发布研究数据显示，使用氯吡格雷的患者同时服用质子泵抑制剂（PPI）可能会降低氯吡格雷的疗效，从而导致血栓性不良事件的风险增加（包括急性心肌梗死）。

　　2010年3月17日，EMEA发布信息，对2009年发布的警告做了更正，指出除了奥美拉唑和埃索美拉唑之外，氯吡格雷和其它PPI可被同时使用。

　　FDA对医疗专业人员给出以下推荐

　　◆ 避免联合应用氯吡格雷与奥美拉唑。如果服用氯吡格雷的心梗或卒中高危患者还接受奥美拉唑治疗，将无法获得氯吡格雷的全部抗血小板作用的保护。两药不同时服用也并不能减小这种影响。

　　◆应避免与氯吡格雷联合使用的药物还包括埃索美拉唑、西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑、依曲韦林、非氨酯、氟西汀、氟伏沙明和噻氯匹定，因为它们可抑制CYP 2C19酶，因而也可与氯吡格雷发生相似的药物相互作用。

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　　2. 抗凝药介绍

　　抗凝血药（anticoagulants）泛指为阻止血凝固药物和抗凝血因子药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗[5]。抗凝血药减少心、脑血管疾病患者缺血事件，为冠心病、心肌梗塞、搭桥、支架手术、缺血性中风等患者带来益处[6]。

　　氯吡格雷作为新型噻吩吡啶类药物，其应用于心脑血管疾病的治疗已逾10年。氯吡格雷可显著减少各类缺血事件的发生，效果优于阿司匹林。氯吡格雷通过P450（CYP）同工酶代谢形成一种抑制血小板聚集的活性物质，从而起到抗凝作用。而质子泵抑制剂（PPI）也主要通过同工酶在肝脏代谢，PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用。近来，在PPI预防氯吡格雷相关的胃肠道损伤中，心血管事件的发生率和死亡率升高，氯吡格雷对胃肠道的损伤引起了临床医师的广泛关注[7]。

　　阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳定型心绞痛[8]，也是当今引起急性胃粘膜损伤最常见的药物之一。

　　3. 抗凝药和消化性溃疡及胃食管反流的关联

　　胃粘膜是存在于胃部内壁的一层很薄、很脆弱的粘膜组织，如同一堵天然“屏障”保护着胃壁的安全，而胃粘膜防御作用的损害引起粘膜下血管扩张、渗出，从而促进胃粘膜糜烂及溃疡形成。

　　阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血，可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。

　　而氯吡格雷可抑制人胃黏膜上皮细胞的增殖，具有剂量依赖性，诱导细胞发生凋亡。所以阿司匹林和氯吡格雷的长期服用，都潜在的影响胃粘膜的功能及可能存在新发胃粘膜损伤，并加重原有胃黏膜损伤和延迟胃粘膜愈合的副作用[9]。

　　4. PPI类药物治疗胃溃疡和胃食管反流

　　消化性溃疡介绍 消化性溃疡指在各种致病因子的作用下，粘膜发生的炎症与坏死性病变，病变深达黏膜肌层，常发生于胃酸分泌有关的消化道黏膜，其中以胃、十二指肠为最常见。

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　　胃食管反流介绍

　　胃食管反流病(GERD)是指胃内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发症的一种疾病[10]。根据中华医学会消化病学分会的统计，我国胃食管反流病的患病率为5.77%[11]。北京、上海、广州等大城市的患病率高达16.98%[12]。

　　PPI类药物机理、疗效、治疗领域

　　质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）作用于胃黏膜壁细胞，抑制壁细胞中的质子泵分泌氢离子，除了用于预防和治疗胃灼烧和胃溃疡的药物，还应用于消化性溃疡、胃食管反流、上消化道出血、应激性溃疡等。

　　大量使用PPI还可以显著降低溃疡的再次出血，促进创伤面愈合，减少住院和手术时间。

　　5. 奥美拉唑、埃索美拉唑介绍

　　奥美拉唑：

　　奥美拉唑于1988年在瑞士首先上市[13]，1990年在中国上市。是第一个上市的质子泵抑制剂，做为质子泵抑制剂代表性药物，奥美拉唑通过选择性抑制分泌胃酸的壁细胞膜中的质子泵，抑制了胃酸分泌，而产生强有力抑制胃酸分泌作用，临床适应疗效显著而被广泛应用，尤其在消化系统急危重症的抢救中发挥着不可替代的作用[14]。当前有近50家制药企业生产奥美拉唑，奥美拉唑每年销售额达到69.2亿人民币。

　　埃索美拉唑：

　　埃索美拉唑于2001年2月在美国上市[15]，2003年在中国上市。是第一个可用于临床的质子泵抑制剂(PPI)单一异构体，它具有奥美拉唑消旋体所不具备的药物学和临床优点，对壁细胞酸性环境有较高的特异性，并在此环境中聚集、活化和共价性抑制质子泵[16]。当前有1家制药企业生产埃索美拉唑，埃索美拉唑每年销售额达到4.2亿人民币。