什么是真性红细胞增多症及其治疗方法

真性红细胞增多症是一种骨髓增殖性肿瘤，其发病与基因突变、造血干细胞异常、细胞因子调节失衡、红细胞寿命延长及血管新生等有关。治疗方法包括放血治疗、药物治疗、放射性核素治疗等。 1.基因突变：JAK2 基因突变在真性红细胞增多症发病中较为常见。 2.造血干细胞异常：异常的造血干细胞过度增殖，导致红细胞增多。 3.细胞因子调节失衡：如促红细胞生成素等细胞因子的异常分泌。 4.红细胞寿命延长：使得红细胞在体内存活时间增加。 5.血管新生：促进疾病进展。 6.治疗方法： 放血治疗：可迅速降低红细胞数量。 药物治疗：常用药物有羟基脲、干扰素、阿那格雷等。 放射性核素治疗：如 32P 等。 真性红细胞增多症需要长期治疗和随访，患者应遵医嘱定期复查血常规等指标，以便及时调整治疗方案。

红细胞增多症（ｐolycythemia）以红细胞数目、血红蛋白、红细胞压积和血液总容量显著地超过正常水平为特点。儿童时期血红蛋白超过１８０g/L（１６ｇ/dl），红细胞压积大于５５％和每公斤体重红细胞容量绝对值超过３５ml，排除因急性脱水或烧伤等所致的血液浓缩而发生的相对性红细胞增多，即可诊断。　　本症可分为原发性与继发性两大类。原发性的即真性红细胞增多症；继发性的主要是由组织缺氧所引起的。　　一、真性红细胞增多症　　真性红细胞增多症（ｐolycythemiavera）是一种由于异常的多能干细胞克隆增殖所造成的骨髓增生性疾病。发病率约为１／１０万，多发生在６０岁左右的老年人，儿童时期极罕见，发生在２５岁以下的只占所有病例的１％。　　起病大多缓慢。由于红细胞增多，导致血液粘稠度增加，血流缓慢，微循环障碍，全身血管扩张充血。常见的症状有头痛眩晕、视力障碍、面色发红、眼结膜充血、血压增高、肝脾肿大和血管栓塞等症状。亦常见鼻衄和皮肤瘀斑。夜间多汗和体重下降亦为常见现象。眼底检查可见视网膜静脉扩张、充血、粗细不等，颜色深紫等。约１／３病人有舒张血压增高现象。　　骨髓细胞染色体检查可见多种非特异性畸变，如第８三体、第９三体或５和７或２２部分缺失等。　　红细胞计数大多在６～１０×１０12/L（６００万～１０００万／mm3）以上，血红蛋白１６０～２５０g/Ｌ（１６～２５g/dl），红细胞压积５４％～８０％，白细胞中度增高。血小板增多可达４００～１１００×１０9/Ｌ（４０万～１１０万／mm3）。骨髓增生活跃，粒细胞／红细胞下降。血红蛋白Ｆ轻度增高，白细胞碱性磷酸酶和血浆B12增高。红系祖细胞在体外培养不需要红细胞生成素即可增殖。动脉血氧饱和度＞９２％。　　目前尚无根治方法，一般采用间断静脉放血疗法，使血容量迅速降至正常，以缓解症状和减少血栓形成等严重并发症。亦可采用马利兰、环磷酰胺或羟基尿等，可取得短暂疗效。　　预后差，多死于静脉栓塞、大出血、或发展成为骨髓纤维化及急性白血病。　　二、家族性良性红细　　胞增多症　　家族性良性红细胞增多症（Beniｇnfamilialｐolycythemia）为常染色体遗传性疾病，有不同的外显性。比较罕见。　　症状较轻，常有头痛、嗜睡、眩晕和易疲倦；或完全没有自觉症状。病儿面色深红，眼结膜充血，但多无脾脏肿大。　　血象检查仅有红细胞系增生过盛，血红蛋白常在２００ｇ／Ｌ（２０ｇ/dl）以上，血容量增多。白细胞与血小板正常。家族中有同样病人。此症多呈良性经过，可活到正常年若因血液粘稠而产生症状，则可采用放血疗法。　　三、继发性红细胞增多症　　继发性红细胞增多症（Secondaryｐolyｃythemia）由许多不同的原因引起。各种可引起红细胞增多症的疾病见下：　　继发性红细胞增多症的分类：　　１．组织缺氧或氧释放障碍（１）生理性：１）胎儿期２）环境中氧含量不足：高原地区（２）病理性：１）肺换气不足：肺部疾患如支气管扩张、肺心病、肥胖症（ＰickwickiaｎSyndromｅ）２）肺动脉、静脉瘘３）青紫型先天性心脏病４）异常血红蛋白病：血红蛋白Ｍ、硫化血红蛋白和正铁血红蛋白带氧能力差２．骨髓生成红细胞的功能增强（１）内源性：１）肾性：肾胚组织瘤、肾上腺样瘤、多囊肾、肾动脉狭窄等２）肾上腺：嗜铬细胞瘤、Ｃushing综合征、先天性肾上腺增生、肾上腺腺瘤合并原发性醛固酮增多症等３）肝：肝细胞瘤４）小脑：成血管细胞瘤（２）外源性：１）应用睾丸酮或类似药物２）应用生长激素３．新生儿（１）经胎盘输血：母亲输血给胎儿，双胎中受血者（２）脐带结扎过晚　　继发性红细胞增多症主要由于组织缺氧，致红细胞生成素的分泌代偿性增多；或由于发生可以产生红细胞生成素的良性或恶性肿瘤以及服用促使红细胞生成素产生增多的激素制剂。新生儿可由经胎盘输血或脐带结扎过晚引起。　　症状轻重不等，视原发病而异。除红细胞增多外，白细胞和血小板多正常。　　主要治疗原发病。红细胞增多是一种代偿现象，不需要治疗。根除原发病后，红细胞增多现象可以自然痊愈。若红细胞压积超过６５％，则血液粘稠度极度增加，应间断地从静脉放血用等量血浆或生理盐水换血。

真性红细胞增多症是骨髓增殖性疾病真性红细胞增多症-治疗原则静脉放血由于只有真性红细胞增多症是红细胞增多症中唯一适用骨髓抑制疗法的疾病,因而正确诊断是至关重要的.治疗必须根据年龄,性别,身体状况,临床表现以及血液病学检查结果予以个别处理.静脉放血是所有治疗措施中的一个组成部分,而且也许是唯一必要的疗法.它是育龄妇女和＜40岁病人选用的疗法,因为它不会诱发畸变而且可以消除血容量过多的症状.开始时每隔一天放血300~500ml,直到红细胞比容达45%.老年以及患有心或脑血管疾病的患者行此术时要更为小心(即每次200~300ml,每周2次).红细胞比容一旦正常,可每月检查一次,如红细胞比容＞45%,即放血.在做紧急手术之前必须先充分进行放血,使红细胞比容降到正常水平.如必要,可用类晶体溶液或胶体溶液来维持血管内的容量.骨髓抑制疗法适用于血小板数＞1X106/μl,由于脏器肿大而感不适,有血栓形成,代谢亢进,难以控制的瘙痒者和年老,或者伴有心血管疾病而不能耐受放血的病人.32磷治疗成功率为80%~90%.缓解可持续6个月至数年.此疗法易耐受,而且控制病情后较少需随访.然而32磷可能提高急性白血病的转化率,因此要慎重选择病人(例如最好用于年过70的病人).放血使病人红细胞比容正常(40%~45%)后,经静脉给予32磷,剂量为2.7mCi/m2,总量达到或不超过5mCi.此剂量通常可使血小板数和红细胞比容在4~8周里恢复正常.如果未能控制可再次给予32磷,且可将剂量加大.若在治疗的第一年里如3次注射后仍无效,就应采用放血或羟基脲治疗.由于烷化剂被认为有致白血病的作用,应避免使用.羟基脲有抑制二磷酸核糖核苷还原酶的作用,在有骨髓抑制疗法适应证的患者使用,已见疗效,该药治疗本病已有许多年,有关其致白血病的长期安全性研究仍在进行中.患者先放血使红细胞比容恢复正常(40%~45%)后给予羟基脲,每天剂量为10~15mg/(kg.d),口服.每周查血细胞数一次进行监测.当病情稳定后,血细胞数检查的间隔可延长到2周,以后再延长到4周.如白细胞数降至＜4000/μl,血小板数＜100000/μl,停用羟基脲.当血细胞计数恢复正常后再开始使用,剂量应减半.对病情难以控制的病人,常需放血或血小板增多(血小板计数＞600000)者的剂量可按每日每公斤体重增加5mg,间隔期为一个月的定期监测,直到病情控制为止.急性中毒的极少,病人偶有皮疹,胃肠道症状或发热.干扰素-α可用于不能耐受羟基脲或药物不能控制外周血象的患者,标准的开始剂量为3.0X106U皮下每周3次.费用高昂,急性毒性和长期使用的安全性是该药应用的一些影响因素.高尿酸血症以口服别嘌呤醇治疗,每日300mg.瘙痒则可用抗组胺治疗,但常难控制.洗澡后应轻轻地将皮肤擦干.口服消胆胺4g,每日3次,赛庚啶4~16mg,每日4次；或西米替丁300mg,每日4次,亦可收效.对于红斑性肢痛病(触痛,脚趾发炎),阿司匹林可减轻症状.静脉放血可在较短时间内使血容量降至正常,症状减轻,减少出血及血栓形成机会.每隔2～3d放血200～400ml,直至红细胞数在6.0×1012/L以下,红细胞压积在50%以下.放血一次可维持疗效1个月以上.本法简便,可先采用.较年轻患者,如无血栓并发症,可单独放血治疗.但放血后有引起红细胞及血小板反跳性增高的可能,反复放血又有加重缺铁倾向,宜加注意.对老年及有心血管疾患者,放血要谨慎,一次不宜超过200～300ml,间隔期可稍延长.血细胞分离可单采大量红细胞,但应补充与单采等容积的同型血浆,放血时应同时静脉补液,以稀释血液.

真性红细胞增多症（polycythemiavera,PV）简称真红,是一种克隆性的以红细胞异常增殖为主的慢性骨髓增生性疾病.其外周血总容量绝对增多,血液粘滞度增高,常伴有白细胞和血小板升高,脾大,病程中可出现出血,血栓形成等并发症.临床特征有皮肤粘膜红紫,肝脾大及血管性与神经性症状,起病隐袭,病程进展缓慢.发病高峰年龄集中在50~60岁之间,因此是一种中老年性疾病.男性患病稍多于女性.真红系克隆性造血干细胞病,源自一个造血干细胞的病态增生.其证据是,二例真红患者同时又是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏的杂合子,患者未被真红影响的组织如皮肤,纤维细胞具有A型和B型G-6-PD,而受累的红细胞,粒细胞,巨核细胞仅具有一种类型（A型）G-6-PD,证实了受累及的细胞来自于一个造血干细胞,但病因及发病机制并未能阐明.真红伴随的血栓并发症主要是由于血细胞比容增加,血液粘滞度增加所致.本病起病缓慢,可在病变若干年后才出现症状.有的在偶然查血时才被发现.临床表现与血容量,血液粘滞度增加紧密相关.症状依患者病情,病期不同而有很大差别.在血容量和血液粘滞度明显升高时,可出现下列各种临床症状.一,神经系统表现早期可出现.头痛最常见,可伴眩晕,疲乏,耳鸣,眼花,健忘等类似神经官能症症状.以后有肢端麻木与刺痛,多汗,视力障碍等症状.少数以脑血管意外为首先表现就诊,是本病的严重并发症之一.二,多血质表现皮肤红紫,尤以面颊,唇,舌,耳,鼻,颈部和四肢末端（指,趾及大小鱼际）为甚.眼结膜显著充血.少数可见瘀点,瘀斑.部分患者伴高血压或皮肤瘙痒,后者热水浴后明显,与嗜碱性粒细胞增高释放组胺有关.三,血栓形成,栓塞和出血较多见.系由高血容量和高粘滞血症所致静脉血栓或血栓性静脉炎所引起.常见发生血栓和栓塞的部位有脑,周围血管,冠状动脉,肠系膜,下腔静脉,脾,肺静脉等.不同部位血管的血栓或栓塞可产生不同的症状,但多较严重,需紧急处理.四,消化系统本病约10%~16%患者合并消化性溃疡,与组胺分泌增多,刺激胃酸分泌增高,胃活动增强和十二指肠的小血管血栓形成有关.临床表现与普通消化性溃疡相似,但出血尤其是大出血多见.五,肝脾大约40%~50%患者肝大,70%~90%患者脾大,多为中至重度肿大,是本病重要体征之一.增大的脾表面平坦,质硬,常引起患者腹胀,纳差和便秘.若并发脾梗死,可出现脾区疼痛,压痛及摩擦音.六,其他本病因骨髓增生,细胞过度增殖,使核酸代谢亢进,导致血,尿中尿酸水平增高.少数患者可继发痛风或尿路,胆道形成尿酸性结石.本病病程进展可分为三期：①红细胞及血红蛋白增多期,可持续数年；②骨髓纤维化期,此期血象处于正常代偿阶段,通常在诊断后5~13年发生；③贫血期,有巨脾,髓外化生和全血细胞减少,大多在2~3年内死亡,个别病例可演变为急性白血病.一,红细胞1,红细胞计数和血红蛋白增高红细胞计数大多为（6~10）×1012/L,血红蛋白高达170~240g/L,呈小细胞低色素性（由于缺铁）.2,血细胞比容增高男性≥0.54,女性≥0.50.患者常在0.60~0.80.3,用51Cr标记法测红细胞容量大于正常值.男性＞36ml/kg,女＞32ml/kg.4,红细胞形态改变病初期不明显,当脾高度肿大伴髓外造血时,外周血出现有核红细胞,红细胞大小,形态不等,可见卵圆,椭圆和泪滴样细胞.5,红细胞寿命病初正常或轻度缩短,晚期由于脾髓外造血及单核-巨噬细胞系统功能增强,红细胞寿命可缩短.6,血及尿中红细胞生成素水平正常或降低,明显低于继发性真性红细胞增多症患者.二,粒细胞约2/3患者白细胞计数增高,多在（10~30）×109/L,常有核左移,嗜碱性粒细胞比值亦增高.中性粒细胞碱性磷酸酶积分大多增高,而继发性红细胞增多患者一般均正常.三,血小板及凝血功能血小板计数大多高于正常,为（300~1000）×109/L.可见体积增大,畸形血小板和巨核细胞碎片.血小板寿命轻度缩短,其粘附,聚集及释放功能均减低.而出血时间,凝血酶原时间,部分凝血活酶时间及纤维蛋白原含量一般正常.四,血容量及血液粘滞度血浆容量一般正常或稍低,总血容量增多及红细胞容量明显增多.血液粘滞度增高,可达正常人的5~8倍.五,骨髓各系造血细胞都显著增生,脂肪组织减少,巨核细胞增生较明显.粒与幼红细胞比例常下降.铁染色显示贮存铁减少.六,血液生化多数病人的血尿酸增加,血清γ球蛋白可增多,α2球蛋白降低.约2/3病人有高组胺血和高组胺尿症.血清维生素B12及维生素B­12结合力增加.血清铁降低,血液和尿中红细胞生成素减少.七,其他1,绝大多数患者动脉血氧饱和度正常,此可与因缺氧所致的继发性红细胞增多症鉴别.2,红系祖细胞培养正常情况下,在体外培养中加入EPO,红系集落形成单位（CFU-E）和爆式集落形成单位（BFU-E）才能生长.PV患者不加EPO也能生长,而继发性红细胞增多症患者则无此现象.3,染色体异常,非整倍体,尤其是三倍体型较多见,但一般无特异性.4,2/3未治疗患者血中的组胺水平增高.5,基础代谢率中度增高.一,诊断根据红细胞持续增多,临床多血症表现,脾大三项,并能排除继发性红细胞增多症,可确立诊断.对早期临床表现不典型者诊断不易确立.1975年真红研究组提出PV的诊断标准至今仍沿用,见表13-1.表13-11975年真红研究组提出PV的诊断标准*A类（主要诊断标准）1,红细胞容积增高：51Cr红细胞标记法男性≥36ml/kg,女≥32ml/kg.2,动脉血氧饱和度正常,≥92%.3,脾大*B类（次要诊断标准）1,血小板计数＞400×109/L2,白细胞计数＞12×109/L（无发热或感染）3,中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高（＞100,无发热,感染状态）4,血清维生素B12增高＞666pmol/L(900µg/L)或未饱和维生素B12结合力增高＞1628pmol/L(2200µg/L)*诊断条件A类1+2+3,或A类1+2再加B类中任何2项,则可诊断二,鉴别诊断1,相对性红细胞增多症是因血浆容量减少,血液浓缩而红细胞量并不增多,发生于严重脱水,大面积烧伤,慢性肾上腺皮质功能减退等.2,继发性红细胞增多症出现于慢性缺氧状态,例如高山居住,肺气肿和肺部疾患,发绀性先天性心脏病,肺源性心脏病,慢性风湿性心瓣膜病以及氧亲和力增高的异常血红蛋白病等；也可因肾囊肿,肾盂积水,肾动脉狭窄等,皮质醇增多症,各种肿瘤如肝癌,肺癌,小脑血管母细胞瘤,肾上腺样瘤,子宫平滑肌瘤等而引起.3,应激性红细胞增多症由于精神紧张或用肾上腺素后脾收缩所致,常为一过性.患者伴有高血压而红细胞容量正常.各类红细胞增多症的鉴别见表13-2.表13-2各类红细胞增多症的鉴别*真性红细胞增多症继发性红细胞增多症相对性红细胞增多症*病因不明组织缺氧或异常红细胞生成素增加,如高山病,发绀性先天性心脏病等血液浓缩,见于脱水,烧伤等*皮肤与粘膜色泽红发绀不红*脾大有无无*红细胞容量增加增多正常*血总容量增加正常或增多减少*动脉血氧饱和度正常减低或正常正常*白细胞增多有无无*血小板增多有无无*骨髓涂片检查全血细胞增生红系细胞增生或正常正常*粒细胞碱性磷酸酶活性增高正常正常*红细胞生成素减低或正常增多正常*血清铁或骨髓细胞外铁减低正常正常*血清维生素B12增高正常正常4,慢性粒细胞白血病PV患者有脾大及粒细胞增多,晚期周围血幼粒细胞可明显增多,与CML相似,Ph染色体,bcr/abl基因和中性粒细胞碱性磷酸酶积分有鉴别意义.CML患者Ph染色体,bcr/abl大多为阳性,而碱性磷酸酶积分低于正常,PV则与之相反.但仍有少数病例需一段时间的临床观察后才能最后做出鉴别.PV与CML偶而并存.5,骨髓纤维化见表13-4.目前尚无根治手段,大多采用综合治疗,其目的在于抑制骨髓造血功能,使血容量及红细胞容量尽快接近正常,以期获病情缓解,减少并发症的发生.一,对症治疗皮肤瘙痒大多随着骨髓增生被抑制后减轻或消失.顽固者可以试用抗组胺类药物,如息斯敏,西咪替丁.有高尿酸血症者,可用别嘌醇,如合并痛风性关节炎,可并用秋水仙碱,糖皮质激素.对于血栓形成,不主张使用血小板抑制剂,如阿司匹林,双嘧达莫,因其并不能减少血栓形成,反而增多胃肠道出血机会.二,静脉放血及红细胞单采术静脉放血可在较短时间内使血容量降至正常,症状减轻.每隔2~3天放血200ml~400ml,直至红细胞数在6.0×1012/L以下.放血后维持疗效1个月以上,本法简便.较年轻患者如无血栓并发症可单独采用.但放血后有引起红细胞及血小板反跳性增高的可能,反复放血又有加重缺铁倾向,宜加注意.对老年及有心血管疾患者,放血可能引起血栓并发症,要谨慎,一次不宜超过200~300ml,间隔期可稍延长.采用血细胞分离机进行治疗性红细胞单采术（therapeuticredcellapheresis）,可迅速降低血细胞比容和血液粘度,改善临床症状,单采一次即可使血红蛋白降至正常范围,如联合化疗,则可维持疗效.但应补充与去除红细胞等容积的同型血浆.本治疗适用于伴白细胞或血小板减少或妊娠的患者.三,化学治疗1,羟基脲对PV有良好抑制作用,每日剂量为15~20mg/kg.如白细胞维持在（3.5~5.0）×109/L,可长期间歇应用.缺点是停药后缓解时间短,治疗过程中需频繁监测血象.2,烷化剂通过抑制骨髓增殖起作用,有效率80%~85%.常用的有白消安（busulfan）,环磷酰胺,左旋苯丁酸氮芥（留可然）及马法兰（美法仑,苯丙氨酸氮芥）,治疗作用较快,缓解期长,疗效可持续半年左右.苯丁酸氮芥副作用较少,不易引起血小板减少.用量和方法：开始剂量：环磷酰胺为100~150mg/d；白消安,美法仑及苯丁酸氮芥为4~6mg/d.缓解后停用4周后可给维持量,环磷酰胺为每日50mg,白消安为每日或隔日2mg.3,高三尖杉酯碱常用剂量2~4mg/d肌注或加入5%葡萄糖溶液中静脉点滴,7~14天为一疗程.可使红细胞短期内明显下降,甚至达正常水平.通常一疗程疗效可持续3~6个月,复发后再用仍有效.四,放射性核素治疗32P的β射线损伤DNA和RNA,从而抑制血细胞生成,使细胞数降低,达到治疗效果.五,干扰素α可抑制PV克隆的增殖,目前已用于临床,剂量为300万U/m2,每周3次,皮下注射.治疗3个月后脾脏缩小,缓解率可达80%.本病如无严重并发症,病程进展缓慢,病人可生存10~15年以上.不治疗者平均生存期仅18个月,治疗者中位数生存期为8~16年,主要死亡原因为血栓,栓塞及出血,部分病例晚期可转变为白血病或发生骨髓纤维化,骨髓衰竭等.