2024年7月1日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队在国际顶级杂志《柳叶刀肿瘤》（The Lancet Oncology）发表了靶向EGFRxHER3双特异性抗体偶联药物伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）治疗晚期实体瘤的I期临床研究结果。作为全球首个同时针对肿瘤细胞膜蛋白EGFR和HER3的国内原研抗体偶联药物，BL-B01D1在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性的疗效。值得一提的是，在多药耐药后的晚期肺癌和鼻咽癌上，该药体现了出类拔萃的抗肿瘤活性，肿瘤客观缓解率是该阶段所有治疗药物中最高的。同时，BL-B01D1具有良好的安全性、耐受性，为多线治疗后的晚期肿瘤患者提供了治疗新选择。
近几年，抗体偶联药物（ADC）异军突起，单克隆抗体+连接子+载体毒素的组合可以实现低毒高效的精准治疗目的，众多单抗ADC分别在肺癌、乳腺癌等多个瘤肿中获批适应症。BL-B01D1作为国产原研新药，研发过程中突破了单抗瓶颈，采用可裂解连接子，实现了单抗ADC到双抗ADC的突破，同时靶向两个肿瘤中高表达的膜蛋白EGFR和HER3，可以使载体毒素更高效地作用于肿瘤细胞中，实现疗效的提升。研究团队在全球首次报道了双特异性ADC药物BL-B01D1的I期临床研究结果，在此基础上，BL-B01D1也成为全球首个开展III期临床研究的双抗ADC药物，是“中国学者+国产原创新药”的突破性成果，该药研发开启了双特异抗体偶联药物治疗肿瘤新时代，对新药研发具有里程碑式的意义。
晚期肿瘤发病率高、恶性程度高，死亡率高，是国民健康的重大威胁，且晚期恶性肿瘤耐药后用药选择有限，亟需新的药物破局。“魔术子弹”抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates， ADC）药物由抗体、连接子和细胞毒性有效载荷组成，可选择性地向表达抗原的肿瘤细胞输送毒性药物，近年来单抗ADC药物方兴未艾，凭借精准治疗、高效低毒等优秀特性，如DS8201等HER2的ADC已获批乳腺癌、肺癌等适应症。但是，目前尚无任何针对两个靶点的双抗ADC报道。
引领全球：全球首个双特异性抗体偶联药物，靶向肿瘤广泛表达的EGFR和HER3
BL-B01D1是全球首个针对EGFR X HER3的双特异性ADC药物。EGFR和HER3都是广泛高表达于多种肿瘤细胞膜表面的蛋白，尤其在肺癌和鼻咽癌等实体肿瘤上。BL-B01D1突破了药物研发的瓶颈，首次实现双靶点抗体+连接子+载体毒素的结构设计，可同时结合肿瘤细胞上的EGFR和HER3，由此获得靶向性和抗肿瘤活性两方面的增强。2021年，张力教授、赵洪云教授带领团队启动了该项目的多中心I期临床研究，评估了BL-B01D1在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步治疗效果。
突破瓶颈：为既往多种抗癌药物失败的实体瘤患者提供新的治疗选择
从2021年12月8日至2023年3月13日，研究纳入了195例患者，包括113例非小细胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小细胞肺癌，25例头颈部鳞状细胞癌，1例胸腺鳞状细胞癌和1例颌下淋巴上皮样癌。
截至2023年8月17日，在174例可评估疗效的患者中，中位随访时间为6.9个月，其中89例（51%）的患者既往已经接受过3线及以上的抗肿瘤治疗后进展，在60例（34%）患者中观察到了客观缓解（PR）。
BL-B01D1在晚期实体瘤中的疗效（*星号标记为初步评估后观察到客观缓解）
疗效提升：在既往治疗失败后的EGFR突变型、野生型肺癌和鼻咽癌中，该药的客观缓解率为同等情况下最高
在EGFR突变的非小细胞肺癌中，BL-B01D1的疗效尤为瞩目，纳入的患者中90%已经对三代EGFR-TKI治疗耐药，且70%的患者既往接受过3线及以上的全身治疗，BL-B01D1的客观缓解率（ORR）达52.5%，疾病控制率（DCR）达到87.5%。而目前标准治疗的客观缓解率为26.7%-48.1%不等。基于该结果，为造福更多患者，张力教授团队牵头开展的一项“在EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中对比BL-B01D1与含铂化疗（系统一线）的III期随机对照临床研究”正在进行中。
在EGFR野生型非小细胞肺癌中，纳入的62例患者均曾接收含铂双药化疗并已经失败（其中93.5%的患者既往接受过免疫治疗），BL-B01D1的客观缓解率达到了30.6%，疾病控制率达到了87.1%。目前针对这类人群标准治疗药物有效率仅为16.6%。
BL-B01D1在既往多线治疗的EGFR突变非小细胞肺癌中的疗效
在鼻咽癌患者中，BL-B01D1也展现出了鼓舞人心的疗效。即使94.6%患者既往已经接受过PD-1/L1单抗治疗，BL-B01D1的客观缓解率也达到了37.8%，疾病控制率达100%。同等情况下的鼻咽癌标准治疗客观缓解率为23.5%-37.6%不等。基于鼻咽癌中的出色疗效，张力教授团队牵头开展的一项“评估 BL-B01D1 对比医生选择的化疗方案在既往经 PD-1/PD-L1 单抗治疗且经至少两线化疗治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者的III期临床研究”也在进行中。
BL-B01D1在既往多线治疗的鼻咽癌中的疗效
安全耐受：在充分完善的支持治疗下，安全性和耐受性均表现良好
在安全性方面，BL-B01D1该临床试验结果中最常见的3级及以上与治疗相关的不良事件是中性粒细胞减少（47%）、贫血（39%）、白细胞减少（39%）和血小板减少（32%）。52例（27%）患者在用药中降低剂量，5例（3%）患者因与治疗相关的不良事件中止治疗。仅1例患者发生药物相关的间质性肺病。
抗体偶联药物均存在治疗窗口较窄的技术性要求，同类的单抗ADC药物均有报道因药物剂量过大引发的治疗相关严重毒性。本研究通过改良的i3+3爬坡设计，快速高效达到了窗口治疗剂量，大部分受试者在推荐剂量2.5mg/kg第1天，第8天给药的三周方案治疗中，毒性均可耐受，治疗相关的毒性在充分的支持治疗中得到缓解。
走向世界：彰显中国学者+国产原研新药的国际影响力
本研究自2021年启动并开始招募受试者就引发了全球关注。2023年6月，本研究的首次中期分析报道被纳入了美国肿瘤年会ASCO大会口头报告，作为新治疗板块的排名第1的摘要，编号3001，得到了国际同行的普遍关注。2023年10月在欧洲肿瘤大会ESMO上，本研究更新的部分结果同样获得口头报告展示的邀请，在肺癌上有效的抗肿瘤活性数据引发全球关注。就在今年2月本研究投稿《柳叶刀肿瘤》的同时，BL-B01D1成功转化，总价值高达84亿美元，创造了国产原研药物海外授权的新纪录。
张力教授研究团队参加ASCO大会
面向患者：更多III期研究正在进行中
根据本研究结果，推荐每3周为周期在第1天和第8天注射2.5 mg/kg的剂量作为中国患者的2期推荐剂量（R2PD）。目前BL-B01D1在肺癌、晚期鼻咽癌中的III期临床研究也已进行中（NCT06382129， NCT06118333）。期待BL-B01D1的后续结果，未来造福更多的肿瘤患者。
习近平总书记指出，必须加强科技创新特别是原创性、颠覆性科技创新，加快实现高水平科技自立自强，打好关键核心技术攻坚战，使原创性、颠覆性科技创新成果竞相涌现，培育发展新质生产力的新动能。向“新”而行，以“质”致远，“中国学者+国产原创新药”研发是健康领域发展新质生产力、推动高质量发展的生动实践。
中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授为该文章的通讯作者，马宇翔副主任医师、黄岩主任医师、赵媛媛主任医师、赵珅副研究员、薛锦慧医师、杨云鹏主任医师、方文峰教授为该文章的共同第一作者。
论文链接：
https：//www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（24）00159-1/abstract
