小刘（化名）和丈夫结婚5年，婚后生活和谐，夫妻恩爱，饮食生活作息规律，奈何有心栽花花不开，5年来迟迟没能迎来爱的结晶。看着身边的朋友都开始二胎三胎了，人称淡定姐的小刘再也按捺不住内心的忐忑，和丈夫慕名来到广东省妇幼保健院行相关孕前检查。殊不知丈夫的检查结果却给了夫妻俩一个晴天霹雳——丈夫的多次精液常规提示精液里没有精子！
Y染色体微缺失检测报告提示：Y染色体AZFa、 AZFb、AZFc区域均缺失，SRY基因阳性（提示无精子是因为Y染色体微缺失所致）。
图片来源：广东省妇幼保健院 医学遗传中心
性激素六项报告提示促卵泡激素和促黄体生成素升高（符合高促性腺激素性性腺功能减退）。
图片来源：广东省妇幼保健院 医学遗传中心
超声报告提示双侧睾丸体积只有1毫升（参考范围12-25毫升），双侧附睾、双侧精索静脉、双侧射精管、双侧精囊、双侧输精管盆腔段未见明显异常（提示性腺性别为男性，睾丸小）。
图片来源：广东省妇幼保健院 医学遗传中心
进一步的外周血染色体报告提示“46，XX”（提示遗传性别为女性）。
图片来源：广东省妇幼保健院 医学遗传中心
中期细胞荧光原位杂交（FISH）检测报告提示有两条X染色体，SRY基因易位到一条X染色体短臂末端……
图片来源：广东省妇幼保健院 医学遗传中心
这意味着同床共枕5年的丈夫不是“男人”……小刘百思不得其解！
小刘丈夫到底得的什么病？
日常生活中，我们判断一个人是男是女只是依据表型，但是眼见不一定为实。
从医学角度，人的性别可以分为染色体性别（遗传性别）、性腺性别（卵巢或睾丸）和表型性别。虽然小刘丈夫表型、性腺都为男性，自认性发育、勃起功能、性生活、射精均正常，但染色体却为女性46，XX，临床上称为46，XX男性综合征。
“46，XX男性综合征”到底是怎么回事？
46，XX男性综合征是一种罕见的先天性双性遗传病。1964年由De la Chapelle等首次报道，在男性中发病率约为1/20000。患者染色体为46，XX，但表型为男性，因为没有正常的Y染色体，可能存在程度不一的性腺发育不全的表现。
“46，XX男性综合征”是如何发生的？
人类性别发育过程非常复杂，主要包括性别决定和性别分化两个重要步骤。每个独立的性别发育阶段都会受到各阶段特异因子的严格调控，一旦任何环节出现问题，均有可能导致性发育障碍。
男人之所以为男性，因为有Y染色体。Y染色体短臂Yp11.32区域有一个非常重要的基因，叫SRY基因。SRY基因是性别决定基因，能够激活睾丸发育通路，使得雄性胚胎发育。SRY基因缺失、突变、易位均可导致性别发育障碍。
据文献报道80%以上46，XX男性综合征患者是含有SRY基因的。
SRY阳性46，XX男性综合征，发生机制很大可能是在第一次减数分裂时，父源生殖细胞Y染色体与X染色体或常染色体发生不平衡交换，导致SRY基因随着Y染色体片段易位到了X染色体或常染色体上，一般以Yp-Xp交换多见。案例中的丈夫属于典型的Yp-Xp易位导致的SRY阳性46，XX男性综合征患者。
部分46，XX男性综合征患者基因检测没有发现SRY基因。
SRY阴性46，XX 男性综合征发生机制更复杂，可能是性别发育过程中其它参与性别决定的基因发生了突变，比如促睾丸基因表达增加或促卵巢/抗睾丸基因表达不足，具体潜在遗传机制仍有待探索......
“46，XX男性综合征”会有什么表现？
根据临床表型，46，XX男性综合征有三种类型：（1）表型正常的男性；（2）外生殖器模糊不清（尿道下裂、小阴茎等）的男性；（3）46，XX真两性畸形。
SRY阳性的46，XX男性综合征，患者大部分出生时有正常男性表型，通常在成年后，因“不育”问题被确诊。主要表现为高促性腺激素性性腺功能减退、无精症、睾丸发育不全、男性乳房发育、身材矮小等。少部分SRY阳性患者可能表现为外生殖器模糊或内生殖器存在卵睾组织。
SRY阴性的46，XX男性综合征，与SRY阳性的46，XX男性综合征相比，患者外生殖器模糊更多见，出生时即可发现尿道下裂、不同程度的外生殖器模糊、隐睾等。
遗传咨询
由于46，XX男性综合征主要影响性腺发育，一般不影响智力，仅从外表难以诊断。当怀疑46，XX男性综合征时，建议联合运用染色体、FISH、SRY基因等检测，以及泌尿系超声、组织病理活检。
对于产前超声发现胎儿外生殖器可疑异常，建议羊水检查。必要时联合胎儿医学科、超声科、小儿外科、内分泌科、儿保科等进行多学科会诊，做到早发现、早诊断、早治疗。
曾经孕育过46，XX DSD胎儿的夫妇，建议完善相关遗传学检查，评估再发风险，下次妊娠时定期监测超声，并羊水检查。
治疗
46，XX男性综合征的临床表现不一，多以对症治疗为主，通过医学手段提高患者生活质量。
激素治疗：可通过激素替代治疗维持第二性征、性欲及性功能。
外科干预：包括外生殖器重建、性腺切除等，性腺发育不全和含有Y染色体成分的性发育障碍患者成年期发生性腺肿瘤的风险高，青春期后需密切关注，必要时需要预防性性腺切除，以防止性腺肿瘤的发展。
心理干预：无论遗传性别是什么，都要遵循患者性别认同为主，必要时予以心理辅导。
生育诉求：生育能力无法解决，建议供精人工授精辅助生殖技术助孕。
本文作者：广东省妇幼保健院 医学遗传中心 蔡婵慧 主管技师
指导专家：广东省妇幼保健院 医学遗传中心郭莉 副主任医师