金阁莱临床又出新成果，百裕开辟银杏内酯新时代

银杏制剂是经典的植物药，已经进入多国多个疾病的指南

赵军宁介绍说，不只中国，世界上许多国家均有应用植物治疗疾病的传统，据不完全统计，目前临床上仍在发挥治疗作用有100多个药品来源于天然植物。

“20世纪60年代，德国人开始研发银杏叶制剂，并在1991年首次注册了银杏叶提取物EGB761，这种药物含有24%的银杏黄酮类和6%的银杏內酯类化合物，此后，大量的银杏制剂纷纷进入市场，广泛的用于心脑血管疾病及人类抗痴呆和抗衰老治疗。全球130多个国家都使用银杏制剂，银杏制剂也是国际上多国指南推荐的治疗药物，2017年全球银杏制剂销售额已超过100亿美元，这标志着银杏制剂目前已成为全球第一大植物药。”赵军宁如是说。

多年技术攻关，破解“笼状分子”结构

“日本的中西香尔教授从银杏叶提取物EGB761中发现银杏内酯和白果内酯，术语称为银杏内酯类化合物，他曾带领研究小组系统的研究了银杏的起源、生物活性及银杏内酯类的药理作用，多年后，中西香尔教授才了解银杏内酯类化合物独特的笼状分子结构。”百裕制药董事长孙毅介绍说，银杏内酯类化合物具有独特笼状分子结构，结合1个叔丁基和6个五元环，包括1个罗壬烷和1个四氢呋喃环，以及3个内酯环，2个五元碳环以螺环的形式链接在一起，其余的环以稠合的方式链接，形成一个钢性笼状的特殊立体化学结构。

“银杏內酯类化合物这种特殊的结构，给人工合成带来了极大的困难，目前不能完全人工合成，无法实现规模化的工业生产，这种独特结构的天然化合物，迄今尚未在其他植物中发现，这意味着只能从银杏叶中进行提取、分离和纯化，但是，银杏內酯类化合物在银杏叶中的含量极微。”孙毅介绍，获取高纯度的笼状分子结构的原料，一度成为银杏制剂开发的世界性技术难题。

记者了解到，1999年百裕制药组建了一个多学科多领域资深专业团队，首次通过银杏叶绿体基因组学研究的方法，应用高通量基因测序技术从数万个基因中筛选出参与银杏内酯类化合物合成的26个基因，为银杏叶活性物质的生物合成、鉴定和遗传改良奠定了基础。

“经过多年的探索和技术攻关，终于在2011年，百裕制药通过独特的36步专利助溶工艺，精制出纯度高达99%的白果內酯和银杏内酯原料，破解了银杏内酯产业化的关键技术难题，生产出全球第一个银杏内酯类分子复方药物——银杏内酯注射液，开启了全球银杏制剂的银杏内酯分子时代。”孙毅自豪地说，金阁莱®银杏内酯注射液上市以后，百裕不断开展临床循证医学研究，已经有上万例循证医学研究证实：金阁莱®银杏内酯注射液是安全有效的治疗性药物。

近千例临床研究再次证明，金阁莱疗效明确安全性有保障

“植物药研发具有一定的独特性，主要表现在基于大量的人类用药的经验和历史，所以欧美药监部门也在为植物药制定独特的监管政策，重点是对初期临床试验阶段药学和毒理研究要求相对宽松，但是作为药品上市，安全性和有效性必须满足同样的技术指南。”赵军宁介绍说，欧美药监机构对植物药III临床试验的要求很高。

“前期系统的临床基础研究证明，银杏内酯注射液具有靶向于神经损伤的多元病理机制，对于脑卒中病理机制，即可以针对神经血管单元网络，具有神经元保护、胶质细胞保护及血管保护；针对神经损伤级联反应，具有阻断级联反应的多个关键环节的作用。而PAF靶点在脑卒中急性期通过抗血小板聚集、改善血管功能、抗氧化应激、抗调亡等作用减轻神经损伤，在脑卒中恢复期通过改善血管功能、抗炎症反应、改善细胞免疫功能、改善细胞修复能力达到促进功能重建的作用，所以银杏内酯注射液是一个理想的脑卒中治疗药物。”南京中医药大学校长胡刚介绍说。

“银杏内酯注射液由48%的白果内酯和51%银杏内酯ABC组成，两类成分既有协同也有互补，体现了中医药的整体观。我们研究发现，白果内酯和银杏内酯，都有相当明显的神经保护作用，但并不是银杏内酯单一成分纯度越高越好，而是银杏内酯注射液的这种配比最好。”胡刚认为，银杏内酯中的PAF（血小板活化因子）不只是一个位于血小板聚集最前端的靶点，它对于代谢，对于炎症都具有广泛的作用，是中医药多靶点协同产生神经保护作用的一个典型的代表。

“金阁莱®银杏内酯注射液可有效改善动脉粥样硬化型脑卒中患者神经功能缺损的程度，改善临床结局，对患者28天终点事件（死亡/卒中复发）有改善趋势，在患病早期使用效果更好，能明显改善患者的预后，对于中重度患者来说，使用金阁莱®银杏内酯注射液的治疗效果明显优对照组。”当天下午的新闻发布会上，中华医学会神经病学分会副主任委员/复旦大学附属华山医院神经内科主任董强，向与会者宣读了他的《动脉粥样硬化卒中抗血小板治疗的探索》临床研究成果。

“至2018年9月，该研究共入组949例患者，纳入疗效分析共936例，纳入安全性分析共949例。从用药第14天来看，使用银杏内酯注射液的治疗组患者NIHSS评分下降2.97分，第28天的NIHSS评分下降3.72分，均明显低于对照组患者。”记者在发布会现场了解到，董强牵头的《动脉粥样硬化卒中抗血小板治疗的探索》为多中心随机对照研究，旨在观察金阁莱@银杏内酯注射液在治疗该疾病过程中的安全性和有效性。该项目于2016年4月开始，来自全国61家三甲医院参与了此项研究。

加大金阁莱循证医学研究领跑全球银杏制剂产业

“董强教授牵头的这项研究成果，对于所有百裕人来说，都是令人振奋、鼓舞人心的，因为我们又进一步夯实了金阁莱®银杏内酯注射液的循证医学证据，金阁莱®银杏内酯注射液对缺血性脑卒中具有疗效确切、安全性良好的优势，该项临床研究成果解决了急性缺血性脑卒中未满足的临床需求，为临床广大神经内科医生的合理用药提供了坚实的数据基础。”在孙毅看来，这项循证医学成果在更广泛的人群中考察了金阁莱®银杏内酯注射液的疗效和安全性，为金阁莱向国家药品监管部门申请增加适应症提供了有力支撑。

为了进一步加大金阁莱®银杏内酯注射液的循证医学研究，百裕制药联合赵钢、楼敏等专家已经开展了《金阁莱联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的临床研究》（ClinicalTrials.govIdentifier：NCT03772847），这项循证医学研究的阳性结果出来以后，将填补全世界脑卒中治疗指南空白：溶栓后24小时内不可以应用抗血小板制剂。

“金阁莱®银杏内酯注射液是目前全球唯一兼具拮抗血小板活化因子及保护神经血管单元的纯天然药物，其出色的临床疗效和高度的安全性，得益于百裕制药对产品研发和生产工艺的重视和投入。通过对生产工艺的提升，金阁莱高纯度活性成分堪比化药，银杏内酯注射液的生产工艺从银杏叶的种植开始，通过反复的提取，分离合纯化工艺得到纯度高达98.5%以上的银杏内酯晶体，再使用银杏内酯晶体生产出质量稳定、安全的银杏内酯注射液。”孙毅介绍说。

记者了解到，由王广基院士担任组长的成果评价组曾一致认为，百裕制药的银杏内酯注射液项目整体居于国内领先水平，在银杏DNA条形码标准序列、叶绿体基因组和分子鉴别标准、高纯度银杏内酯产业化关键技术、原药材（银杏叶）-原料药（银杏内酯）-成药（银杏内酯注射液、银杏滴丸）全产品链生产过程质控体系等达到国际领先水平。

“加快推进银杏内酯注射液新适应症的深度开发，以银杏内酯注射液为基础，全面整合上下游产业链，打造各种银杏技术产业平台，尤其是神经内科资源为依托，逐步建设神经内科专业产品群，为抢占市场先机，加速科研成果产业化。”孙毅介绍说，百裕制药已组建200余人的高水平药物研究院，成立了海外办公室，正在构建20余位首席科学家团队以及2000余人的综合性、开放性的创新药物研发孵化平台，未来势必攻克银杏内酯萜类化合物的全合成技术。