结肠憩室应与肠壁运动异常性疾病相鉴别，常见的有：肠激惹综合征、肿瘤、阑尾炎、结肠炎性疾病等。
1、结肠癌
结肠癌与憩室病有较多相似之处：均随年龄增大发病率增加；可发生在任何结肠部位，乙状结肠多发，临床症状相似，如大便习惯改变，下腹痛，均可引起梗阻或穿孔，临床病程均较隐匿；均可引起出血。但憩室炎腹痛较剧烈，伴有发热、白细胞增多，结肠癌出血是潜血阳性或少量出血，而憩室病出血可少量、中等量或大量出血。约有20%的憩室病人合并有息肉或肿瘤。钡灌肠的诊断肿瘤假阳性率为10%～20%。诊断息肉的假阳性率为22%～35%。因此对于左侧结肠病变，乙状结肠镜是首选的检查手段。
2、阑尾炎
盲肠憩室炎或乙状结肠的憩室炎位于右下腹时，可出现类似阑尾炎症状，但阑尾炎较憩室炎更为常见，多有转移性腹痛的特点。盲肠憩室炎早期疼痛固定于右髂窝，而不在脐周或上腹部，疼痛亦不是从脐周或上腹部开始，从症状出现到入院时间较长（3～4天），呕吐少见，恶心和腹泻多见。如果不排除阑尾炎，需进行手术探查，如发现有憩室炎，通常一并切除。因此，遇到右下腹疼痛而病因不明确时，可行CT扫描以排除憩室炎。
3、炎症性肠病
结肠炎性疾病和憩室炎均可出现腹痛，大便习惯改变，便血和发热。溃疡性结肠炎易同憩室炎鉴别，溃疡性结肠炎几乎都波及直肠，故直肠镜检即可简单准确地排除溃疡性结肠炎。憩室炎和克罗恩病均可形成窦道、梗阻和脓肿，当造影发现多发的腔内病变和纵形的黏膜下瘘管，则克罗恩病的可能性较大。老年病人的憩室病和克罗恩病较难鉴别时，可行灌肠或内镜检查以获正确诊断。
4、消化道出血
憩室并发出血时，症状类似十二指肠溃疡出血，如经直肠排出大量鲜红血液，常伴有低血容量休克表现，应仔细鉴别。询问病史、体检、留置胃管、胃镜检查，可排除上消化道出血。先天性血管发育不良、动静脉畸形、毛细血管扩张症、血管病等为下消化道出血病因。憩室病并发大出血，核素扫描和结肠镜检有助于诊断，但选择性肠系膜动脉造影在急性出血时是最可靠、最有确诊意义的检查，根据造影血管走行、分布、造影剂是否外溢和肠管显影判断病灶位置，区别憩室、肿瘤和血管畸形。