关于HCC的病因，一般认为乙肝及丙肝病毒感染为主要危险因素，其中乙肝病毒(HBV)为发展中国家的主要病因，而丙肝病毒(HCV)为发达国家的主要病因，二者联合所致的HCC占HCC发病数的80%以上。其他危险因素如酒精、黄曲霉毒素B1(AFB1)、日本血吸虫、氯乙烯(VC)及饮水污染等亦受重视。
乙肝病毒(HBV)与HCC
HBV与HCC的关系已经大量流行病学调查分析、实验室及生态学研究证实。WHO于1993年和1997年两次宣布HBV为引起肝硬变及HCC的重要原因。有关HBV致癌机制的研究，近年来已将重点放在HB×基因上。有人通过转基因小鼠试验证明HB×基因可致肝细胞形态和生化功能的改变并最终导致HCC。
丙肝病毒(HCV)与HCC
大量血清流行病学调查表明，HCC患者抗-HCV(+)检出率明显高于健康人群。有人通过HCC组织中HCB复制中间体的检测证实，癌组织中有HCV的复制，亦在HCC的癌变组织中检测到HCV RNA。所以HCV肝炎有明显的慢性化倾向，易转为肝硬变，一般认为肝硬变患者中的HCV慢性感染是HCC的一个危险因素，并提示HCV可能有直接致癌作用。p53基因是重要的抑癌基因，其在许多癌肿中均有失活现象，HCV对p53的作用亦受重视。有研究表明，C蛋白能易治p53基因转录，可能是HCV致HCC的重要机制。另外，在对HCV NS3蛋白的研究中，提示NS3蛋白可能是在肝细胞转化早期通过内源性机制间接作用于p53基因使其突变，从而导致肝细胞癌变。
酒精与HCC
大量流行病学调查表明长期大量饮酒与HCC有关。一般认为过量饮酒常通过脂肪肝、酒精性肝炎及肝硬变等步骤，最终导致HCC。美国癌症研究所在“饮食、营养及癌的预防”报告中指出：在动物试验中酒精本身未能证实具有启动癌症的作用;另外在酒精性肝硬变中亦仅有10%-30%发生HCC。总之，长期大量饮酒导致HCC的事实是可信的，其发病机制尚待阐明。
日本血吸虫与HCC
流行病学研究发现日本血吸虫与HCC呈显著性正相关，并经进一步研究证实日本血吸虫是HCC的一个危险因素。临床、病理和免疫等方面的研究亦支持这一观点。在对日本血吸虫致癌机制的研究中，有人运用Ames试验评估日本血吸虫提取物的诱变性，发现日本血吸虫卵可溶性抗原(SEA)有显著的促癌活性。现在认为SEA是日本血吸虫感染的病理研究中最重要的成分，SEA有强抗原性，可在肝脏内形成血吸虫卵肉芽肿，导致患者死亡。SEA还具有强致敏原性、嗜酸性粒细胞趋化因子活性和中性粒细胞趋化因子活性。SEA的上述生物活性互相混合，导致感染所引起的各种病理反应。
黄曲霉毒素B1(AFB1)和HCC
大量食用含有AFB1的食物可引起HCC的事实早已得到证实。中国江苏启东AFB1污染区HCC标本中有特异性p53抑癌基因突变。南非和塞内加尔的AFB1污染区亦有相似报道。在没有AFB1污染的欧洲、日本等地此种突变很罕见。另外，有报道体外培养的人肝细胞暴露于AFB1后显示了相同的p53基因突变，因此可以认为p53基因的此种特殊突变形式与AFB1有关。
氯乙烯(VC)与HCC
早在20世纪70年代初，动物研究和人的病例报道就提供了VC致癌的证据。流行病学调查还提示VC可能是一种多系统、多器官的致癌剂，可诱发人类多种肿瘤包括肝细胞癌。关于VC的致癌机制，近年来的研究表明VC是一种具有遗传毒性的致癌物，在细胞色素同功酶的作用下，VC被代谢活化为氧化氯乙烯(CEO)。CEO对多种不同的生物体具有遗传毒性作用。
微囊藻毒素与HCC
20世纪80年代初，有人提出饮用水污染与肝癌发生有关的病因观点。随着饮水污染与肝癌发生特异性联系的确定，探索水中致癌物或促癌物的研究一直没有中断过。近年来水中蓝绿藻污染与人类健康关系日益受到重视，诸多报道在中国肝癌高发区饮用水中广泛存在蓝绿藻，提示饮用水中蓝绿藻污染可能更是肝癌高发的一个致病因素。中国、日本与澳大利亚学者应用动物试验模型已证实蓝绿藻产生的环状七肽肝毒素——微囊藻毒素(Microcystins，MC)是一种强烈的亲肝性促癌剂。
HCC的发生是多因素、多步骤的过程。本文所述的HCC的几种危险因素仅是当前研究得较为深入得公认的病因。随着科技的进步，不断会有新的病因被发现。有报道称已从HCC患者癌变细胞中发现有幽门螺杆菌(Hp)感染。目前Hp感染作为慢性胃炎、消化性溃疡的最主要病因已经得到了国际医学界的首肯，其作为胃癌的一个危险因素亦得到证实。Hp在发达国家和发展中国家的人群中均有较高的感染率。若HCC与Hp感染之间的联系能得到证实，无疑将对HCC的防治起到极大的推动作用。另外，对HCC已知危险因素间的联合致癌作用的研究仍需不断深入，因为任何疾病均不是单一因素作用的结果。虽然HCC的病因复杂，但在医学科学工作者的不断努力下，相信肝癌一定能被攻克。