当拉米夫定已上市5、6年、阿德福韦刚上市时，我曾对好几位患者用拉米夫定与阿德福韦交替各9个月，第一轮无耐药；第二轮有数人耐药，从而惕然警悟。使几位患者耐药，至今心中耿耿，深以为愧。因近来跟帖中陆续有人用近似的换药办法，以为可以防止耐药，愿以自己的教训劝告这些患者。
核苷类药耐药是长期用药中某一时刻当时才发生的吗？
只要开始用核苷类药，就会对乙肝病毒施加“压力”，在其复制过程中，就有个别病毒株可能出现耐药变异，耐药变异的病毒株都可能成为cccDNA长期潜伏在肝细胞的细胞核里。恩替卡韦和替诺福韦药效非常强，迅速将病毒复制压到极低的复制水平。复制少了，变异的机会自然很少；拉米夫定等中低档药物压制病毒复制效力较低，从开始服药起，就有变异，虽然比率不高，长期服药就会逐渐累积。一旦在病毒株群体中占据优势，就会发生临床耐药。所以，耐药是一个由量变到质变的过程，不是在某一天突然发生的。
拉米夫定耐药后停药已经多时，耐药试验阴性，还能再用吗？
每个人的病毒在复制中都会发生很少数变异，但发生的多少可能有很大差异。服拉米夫定到1年时，大约有20%的人耐药变异病毒株已经占了优势，对拉米夫定的敏感性降低，于是病毒反弹，临床才叫做耐药。
变异病毒株的复制能力低于没有变异的病毒株（叫做野毒株），发生耐药后只要停药2、3个月后，野毒株又恢复了优势，从此耐药试验成为阴性，但耐药病毒株却长期潜伏在肝细胞里。如果从新服用拉米夫定单药，2、3个月后病毒又将反弹。
过去用过拉米夫定没有耐药，对当前再次用药有影响吗？
过去用过拉米夫定没有临床耐药（即没有病毒反弹），再次用药当然有效。但过去潜伏在肝细胞里的变异病毒株并未消失，因为有累积效应，比初用的患者耐药发生要多很多。比如你过去用过2年，现在又增加了1年，以每年耐药发生率20%计算，你发生耐药的概率就可能有60%。
如果你过去用过替比夫定，现在虽然是初用拉米夫定，但替比夫定与拉米夫定交叉耐药，拉米夫定也会提前出现耐药。
核苷类药为什么必需计划用药？
当前，在发达国家主要用恩替卡韦和替诺福韦两种一线药，已经大大缓解了核苷类药的耐药。我们还是发展中国家，主要还是用的中低档的核苷类药，耐药发生率很高。
其实，只要计划安排用药，耐药还是可以预防的。
但当前计划用药还不普遍，耐药的情况还十分严峻。不发达地区许多人只能长期用阿德福韦单药，幸而核苷类药在全国都正在逐渐进入医保，此种情况将会改善。还有网友众所周知的原因却很难纠正，希望患者自己多学习一些相关知识。
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