我国每年有近100万名出生缺陷患儿，并呈逐年上升趋势。先天畸形是指具有形态结构异常的出生缺陷，占全部出生缺陷的80%左右。由于绝大多数先天畸形的发生机制和病理改变并不清楚，治疗效果很差，严重影响患者生理和心理发育。卫生部小儿先天畸形重点实验室多年来一直致力于探索常见先天畸形的胚胎发生机制和病理演变规律，以期建立胚胎早期诊断和干预新方法，降低出生缺陷的发生率和致残率。
肛门闭锁 有望告别便失禁
先天性肛门闭锁是小儿最常见的消化道畸形，我们从上世纪80年代初开始对其进行了系列研究，在神经病理、遗传、排便功能检测和术后康复等多方面取得了重要进展。在前期研究中，我们发现肛门闭锁患者腰骶髓的运动、感觉和副交感神经元以及肛周肌肉和直肠盲端的神经支配均存在明显发育异常，提出神经功能异常是术后排便功能障碍的主要原因，使治疗思路发生转变，集中于恢复神经功能。
我们还发现有瘘的畸形直肠盲端存在内括约肌，提出了手术中最大限度保留盲端内括约肌结构的新观点，使术后肛门功能评为优者由23.1%提高到73.3%。为准确评估患者的治疗效果，我们在国内建立了临床评分与客观评分相结合的肛门功能综合评分标准，现已成为我国肛门直肠畸形排便功能评定的重要参照标准。对于患者的术后康复，我们提出了排便功能障碍的5种病理类型，并设计了针对性生物反馈治疗方法帮患者进行术后康复训练，获得满意疗效。
点评 先天性肛门闭锁发病率为1/1000～1/1500。进行肛门成形手术曾是唯一的治疗方法，虽然可以实现肛门的解剖位置重建，并能挽救患儿的生命，但至少有1/3的患儿术后存在不同程度的并发症，需要终身进行治疗。因此，如何保护肛门直肠畸形术后的排便功能，一直是困扰国内外小儿外科医生的重要问题，也是小儿外科研究领域长期探索的重点课题。
小儿外科主任 王维林
梗阻性肾病 损伤机制初探
梗阻性肾病是泌尿外科常见疾病，儿童梗阻性肾病可导致终末期肾脏疾病（ESRD）。研究如何能够延缓、阻止甚至逆转慢性肾脏疾病肾损伤是小儿泌尿外科的研究重点。
许多学者认为梗阻性肾病肾脏损伤存在一个“不可逆点”，它与足细胞的缺失直接相关。我们制作了输尿管完全梗阻动物模型，发现在输尿管完全梗阻24小时即有足细胞转化为巨噬细胞，从梗阻1天到5天呈上升趋势。而且足细胞-巨噬细胞转化的发生早于肾小管上皮细胞-间质细胞转化的时间，提示输尿管梗阻后24小时即发生了肾脏不可逆损伤。在此基础上，我们应用蛋白质组学研究检测了肾脏不可逆损伤前后差异蛋白质表达的改变，目前正在进一步筛选确定肾积水梗阻程度的生物学标志物。
我们研究了HGF基因修饰的骨髓间充质干细胞对输尿管部分梗阻鼠肾损伤的治疗作用，结果表明HGF修饰的骨髓间充质干细胞能减轻梗阻侧肾纤维化，效果优于单纯应用骨髓间充质干细胞的治疗作用。联合应用干细胞和细胞因子治疗梗阻性肾病的远期效果还在进一步研究中。
点评 输尿管梗阻所致的肾积水是小儿泌尿外科常见的先天畸形，66%~75%的胎儿肾积水出生后仍有肾积水存在。由于输尿管梗阻的程度存在很大差异，给临床工作带来了很大难度，一方面难以决定哪些患儿需要干预治疗保护肾脏功能；另一方面不能确定泌尿系梗阻到何种程度才会对肾脏功能造成影响，梗阻时采用何种治疗方法能够最大限度保留肾脏功能。此外，许多患儿接受手术治疗后仍有肾脏衰竭的发生。因此，研究梗阻性肾病肾脏发生不可逆损伤的生物学标志物，探索延缓或逆转肾脏损伤的新途径，可对肾积水患儿给予及时的干预治疗，最大限度保留肾脏功能。
小儿泌尿外科病房副主任 杨 屹
神经管畸形 早孕期可无创筛查
神经管畸形是最常见、最严重的出生缺陷，目前尚缺乏有效的治疗措施，术后尿便失禁、双下肢瘫痪、脑积水等是严重并发症，需要终身治疗。因此，研究神经管畸形的胚胎早期无创诊断新方法，使先天畸形在孕早期即可发现、确诊，减少先天畸形的出生率和致残率，可以明显提高治疗效果。
影像学技术的不断发展使一些有明显结构异常畸形的诊断时间获得提前，但也只能在畸形完全形成后给予诊断，失去了治疗和预防的最佳时机，不能达到早期诊断的要求。如能在孕妇血液和尿液中筛选早期诊断的分子标志物，对于建立早期无创诊断新方法具有重要意义。
我们团队利用microRNA芯片对神经管畸形孕妇外周血进行筛选，并利用定量PCR进行大样本的验证，发现miR-144、miR-142-3p、miR-720、miR-1275、miR-575、miR-765和miR-139-3p在神经管畸形中出现特异性改变。通过对神经管畸形胎儿母亲的羊水进行分析，我们发现转铁蛋白、Srprb、α-1抗胰蛋白酶、载脂蛋白A4和神经营养因子-5是特异性差异表达蛋白质。通过对上述分子标志物进行大样本、系统性验证，最终研制出针对神经管畸形早期无创筛查芯片，并进行了敏感性和特异性评价，有望在临床推广应用。
点评 近年来，随着孕期补充叶酸的普及率提高，神经管畸形的发生率有所降低。但由于神经管畸形是复杂的多基因疾病，由环境因素和遗传因素共同作用所致，单纯补充叶酸很难预防所有的神经管畸形发生，它仍然是常见的出生缺陷之一。
神经管畸形早期诊断分子标志物筛查，是近年来的热点课题。由于属于多基因疾病，并不能通过单一的特异性标志物来实现准确诊断和疾病程度判定，因此，非常适合利用高通量的基因组学和蛋白质组学技术从众多复杂的基因或蛋白质中筛选出一组（数十或数百个）特异性分子标志物，如此才能更准确地进行早期诊断和疾病进展程度判断。在筛查分子标志物的基础上，制作神经管畸形早期无创筛查芯片，具有很大的临床应用前景。
小儿先天畸形实验研究中心副主任 袁正伟
国外研究一瞥
髋脱位 证实为多基因遗传病
髋脱位是髋关节发育不良的一种类型，是小儿骨科常见的、严重危害儿童健康的先天畸形之一，女孩发病为男孩的4～5倍。近期国外一项流行病学研究显示，遗传因素在该病的发生中起重要作用，有12%～33%的髋脱位患儿有阳性家族史。James等通过对高加索人髋脱位的研究发现，如果一个家庭中有一个女孩患髋脱位，则在下一胎中男孩患髋脱位的几率为9%，女孩的患病率为4.2%；如果一个男孩患髋脱位，则在下一胎中男孩的患病率为7%，女孩的患病率为5.7%。在同卵双生的同胞中同时患病的几率为41%，而异卵双生仅为2.8%。这些特征表明髋脱位是多基因遗传病，是遗传因素及环境因素共同作用的结果。Carter和Wilkinson假设有两个遗传系统与本病的发生有关，一个是导致髋臼发育不良的多基因控制系统，另一个是控制关节囊发育的基因系统。提示从髋臼发育不良和关节松弛这两方面入手有望找到髋脱位的遗传机制。
点评 发育性髋关节发育不良是一种多基因病，有一定的遗传倾向。现有的分子遗传学研究尚局限于初步的关联分析，确切的易感基因仍不清楚，因此尚不能通过遗传学手段作出准确的产前诊断。但科学家正在通过大样本的连锁分析，试图定位并克隆髋脱位的易感基因，相信更准确的产前疾病预测将在蓬勃发展的后基因组时代实现。早发现、早治疗，髋脱位可以治愈。