急性的游离穿孔是溃疡病最严重的并发症，穿孔部位大多在十二指肠第一段的前壁及幽门前区，因穿孔发生很快，局部末发生粘连，胃内容物直接漏入腹腔，形成弥漫性腹膜炎，此时须急救。无腹膜炎发生的小穿孔，可采用保守疗法，禁食，放置鼻胃管抽吸胃内容物，输液补充水与电解质，应用抗菌药物预防腹腔继发感染。饱餐后穿孔，常有弥漫性腹膜炎，需在6-12小时内进行急诊手术。慢性穿孔，进展较缓慢，穿孔至毗邻脏器可引起粘连和瘘管，亦常需外科手术治疗。
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